抗疫尋藥忙：超百項藥品試驗上馬

篩選已上市抗病毒藥物用于治療，需要倫理委員會審查，更需要臨床試驗評估療效和安全性，還需要嚴格的試驗論證過程。

新型冠狀病毒肺炎疫情在2020年1月中下旬突然進入全民視野。出于對疫情的擔憂，全社會從一開始就不斷向院士和專家追問“特效藥”，希望科研工作者能夠找到有用的藥。

截至2月24日午夜，中國臨床試驗注冊中心公布的新型冠狀病毒肺炎臨床研究項目已經多達234項。這些臨床試驗項目基本上都是以醫療機構為主開展的臨床試驗項目，而且相當比例是藥品臨床試驗。

而且，中心網站目前已經辟出專區，展示新冠肺炎臨床試驗的注冊信息。1月23日，疫區湖北的武漢金銀潭醫院在注冊中心提交第一項臨床試驗研究，“一項評價洛匹那韋/利托那韋和干擾素-α2b聯合治療新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)住院患者的療效和安全性隨機、開放、空白對照的研究”。

艾滋病患者使用的抗病毒藥物洛匹那韋/利托那韋，是2020年新冠肺炎疫情期間最早受到社會關注的藥品之一。

1月21日，《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行）》發布。這一最初版的《診療指南》，強調“目前尚無有效抗病毒藥物”，同時推薦“可試用α-干擾素霧化吸入洛匹那韋/利托那韋治療”。

數天之后公開發布的北京協和醫院版的診療方案第二版也指出，“目前沒有循證醫學證據支持現有抗病毒藥物對新型冠狀病毒有效”，但也提出“酌情”使用洛匹那韋/利托那韋。

而且，也就是在1月23日，一度染病但治愈的醫學專家、北京大學第一醫院呼吸和危重癥醫學科主任王廣發公開表示，“一種抗艾滋病病毒的藥對我很有效”。他所說的這種“有效”藥物，正是洛匹那韋/利托那韋。

從疫情引起全民關注開始，每隔數天就有一些已上市藥品或者在研藥品成為輿論關注的焦點。在全民焦慮之下，一度甚至有荒腔走板的事件發生。然而，那些“找藥”的研究者，工作其實非常單調而純粹。

“老藥新用”不可替代

面對社會追問，鐘南山院士數次回答新冠肺炎暫無“特效藥”，患者治愈康復有賴于不同醫療手段的綜合治療。另外，疫苗研發周期實在太長，世界衛生組織2月12日透露至少需要18個月。一個鮮活的例證就是，“非典”疫苗研發成功的時候，病毒更是不見蹤跡，疫情早已結束。

不過，從已上市藥物中篩選出可用的藥物，尤其是從已上市的抗病毒藥物篩選出一些藥物，“老藥新用”，至少能幫助早期患者適當緩解病情。這一點還是鼓勵著很多研究者。

“尋找到合適的抗病毒藥物，以及合理的用藥時機，對于治療患者、控制疫情的蔓延、降低死亡率具有重要意義。”四川省人民醫院急診醫學與災難醫學研究所副所長江華指出。

不過，即使疫情十萬火急，上市老藥使用在新的疾病上屬于“超說明書使用”（off label），藥品未在藥監部門評審注冊用法就在臨床使用，也有其相應監管制度。這不僅需要倫理委員會的倫理審查，還需要臨床試驗來評估療效和安全性，更需要嚴格的試驗論證過程。

隨著疫情暴發，四川省第一批援助湖北醫療隊早在1月23日就已經在組建中，四川省人民醫院30多人參加。

江華和同事們在農歷春節前早已緊張起來，希望能夠篩選出一些臨床可用的藥物。通過文獻梳理，他們逐漸有了一些有趣的發現。目前，已知感染人類的冠狀病毒共有7個，以SARS冠狀病毒、MERS冠狀病毒與新冠肺炎COVID-19病毒對人類的危害最大。而且，COVID-19在基因結構上與SARS冠狀病毒相似度80%，與MERS冠狀病毒相似度40%。那么，前述兩種疾病的治療經驗，對于新冠肺炎抗病毒治療是有借鑒意義的。

234項

截至2月24日午夜，中國臨床試驗注冊中心公布的新型冠狀病毒肺炎臨床研究項目已經多達234 項。這些項目基本上都是以醫療機構為主開展，而且相當比例是藥品臨床試驗。

冠狀病毒。

2003年SARS暴發后,一些研究者就開始篩選已上市應用的抗病毒藥物試驗性地用于該病治療，其中就包括了洛匹那韋/利托那韋。而且，2003年SABS及其后MERS疫情暴發的臨床治療中,一些臨床隊列研究證實洛匹那韋/利托那韋具有抗冠狀病毒的效果。

“這些隊列研究的證據等級確實無法與高質量隨機對照試驗相比。然而就當前疫情而言，要求開展嚴格的隨機對照試驗，無論是從臨床現實還是倫理學上，都是不允許的。因此，上述隊列研究的證據，應被視為目前為止的最佳證據”。江華補充。

1月24日，江華和同事完成《洛匹那韋/利托那韋（LPV/r）用于2019新型冠狀病毒肺炎的可能性：基于既往冠狀病毒肺炎研究的快速系統評價》一文。兩天后，文章在《中華急診醫學》雜志網站預發表，提出上述藥品可以作為一種試驗性療法用于新冠肺炎的抗病毒治療。

而且，文章還認定，這一藥物的抗冠狀病毒效果“主要顯現于早期應用,可降低患者病死率和減少糖皮質激素用量。但若錯過了早期治療窗，晚期應用則其并無顯著療效”。

而且，江華在文章最后提出“盡快基于真實世界研究方法，開展臨床驗證研究”，探索其早期用于治療的臨床效應。

在江華和同事們啟動研究的同時，國內醫院的其他臨床研究團隊都在行動，希望找到臨床上可用的抗病毒藥物和其他藥物。

2月2日以后，中山大學多家附屬醫院的科研團隊，先后注冊多項跟磷酸氯喹及其衍生物相關的臨床試驗。而且，北京、湖北、湖北、吉林等省區市醫院研究團隊也啟動相關研究。

而且，中國醫學科學院北京協和醫院呼吸與重癥醫學科徐燕等人最近發表的論文也顯示，“氯喹抗SARS病毒作用自2004年以來已被多項體外研究證實，同時對COVID-19病毒的抑制作用也有體外研究證實”。

另外，李蘭娟院士2月4日公開指出，體外細胞實驗中顯示，“（鹽酸）阿比多爾在10～30微摩爾濃度下，與藥物未處理的對照組比較，能有效抑制冠狀病毒達到60倍，并且顯著抑制病毒對細胞的病變效應”。

也就在2月4日，李蘭娟院士領導的團隊在浙江大學附屬第一醫院啟動了一項鹽酸阿比爾多多聯使用的臨床試驗，并在前述試驗平臺注冊。隨后，2月7日，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院也注冊了一項鹽酸阿比爾多治療新冠肺炎的臨床研究。

最終，磷酸氯喹和阿比多爾被寫進《治療方案》的試行第六版推薦的抗病毒治療中。

新穎的“真實世界研究”

整個春節期間，疫情愈演愈烈，江華和同事們都處于在崗狀態，在洛匹那韋/利托那韋在臨床上幾乎普遍使用之后，希望持續完善這一抗病毒治療方案。

“以我個人從事病毒治療學的經驗來講，通常在針對復雜病毒治療的時候，由于病毒變異快，在單聯用藥的情況下，病毒有可能很快出現耐藥性。因此，人們一般采用二聯或者三聯用藥。”

而且，江華還指出，“最近發表的一項有關新型冠狀病毒的結構生物學研究還提示，新型冠狀病毒不僅與之前的SARS冠狀病毒有高度一致性，其結構中還包括了至少四個與HIV相似的結構。因此，有理由假設，采用已有的低毒性核苷酸類逆轉錄酶抑制劑與洛匹那韋/利托那韋聯合用藥，或可在臨床治療上取得更佳療效。”

最終，江華選擇了恩曲他濱（FTC）、丙酚替諾福韋（TAF）兩個抗艾滋病的藥物與洛匹那韋/利托那韋聯用。“這兩個藥物的特性是副作用極低，對腎臟和骨質的影響小，抗病毒效率很高。”

2月2日，江華開始在中國臨床試驗注冊中心提交自己的試驗注冊。而且，四川省科技廳也將其納入四川省新型冠狀病毒的聯合攻關項目中立項。

“在山窮水盡之時，來自艾滋病的經驗總是給人靈感”。江華一度在朋友圈感慨，最終提出一個將三種抗艾滋病藥物聯合應用于抗新型冠狀病毒的新治療方案。

“平時需要三個月甚至更長時間的臨床研究準備工作”，在新冠肺炎期間僅僅只用了一周時間。由于臨床患者的需要，江華2月12日中告訴《中國醫院院長》，主管部門和醫院領導，都給予很多的支持。

而且，2月10日，臨床試驗方案發布在《中華急診醫學雜志》網站上。按照江華和同事們臨床試驗方案，他們計劃招募患者90例為一組（T1組），入組的患者都接受基礎治療和國家衛生健康委的診療方案，同時還接受洛匹那韋/利托那韋、恩曲他濱、丙酚替諾福韋聯合用藥。對照組（T2組）則為已經接受洛匹那韋/利托那韋抗病毒治療的歷史病例（90例）作為對照，而不再招募新的患者。

這一對照試驗其實是開放性的，跟傳統上強調雙盲、隨機的對照試驗是不一樣的。“目前，由于疫情發展迅速，開展傳統隨機對照試驗在研究倫理上將面臨一些挑戰，因此本研究按照真實世界臨床研究理論進行設計。”

2月以來，四川患者也不斷增加，成都市傳染病醫院是成都當地唯一一家定點收治新冠肺炎的醫院。采訪當時，醫院收治了成都市100多位患者，江華和同事們每周兩到三次到醫院，承擔著會診和臨床研究工作。

2月12日，臨床試驗已經開始，已有十多位患者入組。他告訴《中國醫院院長》，不單單想在成都進行這一臨床試驗，還想要到湖北武漢一線去，當時就已經先后申請了兩次。

“洛匹那韋/利托那韋雖然可能導致患者腹瀉、肝功能異常等副作用，但是患者用藥僅7天到10天，為了治病能夠克服。而且，如果患者出現類似問題，我們可以給患者進行腸內營養改善治療。如果去武漢，我們也會帶上酸奶機、腸內營養粉，幫助參與臨床試驗患者改善腸內菌群，增加蛋白質，減少副作用發生。”

江華補充，洛匹那韋/利托那韋已經有數百萬艾滋病患者使用過，“這些副作用也是常見的，并且也是可以克服的”。因為一直都關注艾滋病治療，他熟悉上述藥品的副作用和臨床應對措施。

江華告訴《中國醫院院長》，2月底將公布試驗的前期結果。

另外，前述兩百多項臨床試驗研究中，涉及藥品的部分超過30項明確采取開放性的對照試驗，也有將近10家開展單臂臨床試驗，在特殊時期采用不同的試驗設計。

而且，隨著治愈出院患者越來越多，中國工程院院士、華中農業大學教授陳煥春2月9日曾披露，科研人員正在研發新型冠狀病毒醫用聯合血漿和特異性免疫球蛋白，希望用于危重患者的臨床緊急救治。而且，“可采用恢復期血漿治療”也寫進《診療方案》試行第五版，一度也曾引起廣泛關注。

臨床試驗一路綠燈

前述兩百多項研究，上市藥品未注冊用法的臨床試驗比較多，很多是由于臨床患者的緊迫需要，醫院研究團隊主動發起。

另外，還有一些企業主動發起臨床試驗，希望從國家藥監局獲得藥物用于新冠肺炎的試驗批件。首先，一些上市藥品要求開展上市后再評價，企業希望獲得針對新冠肺炎的試驗批件。另外，一些正在藥監部門進行注冊審批的藥物，希望追加針對新冠肺炎的用法，也希望獲得試驗批件。

成都市公共衛生臨床醫療中心，是成都市定點收治新冠肺炎患者的醫院，也是江華進行試驗的醫院。

在疫情緊急之時，1月21日，國家藥品審評中心（CDE）發布《抗新型冠狀病毒藥物特別審評工作方案》，成立抗新型冠狀病毒藥物特別審評工作小組。科貝源(北京)生物醫藥科技有限公司董事長、新藥研發“同寫意”論壇發起人程增江博士指出，非典疫情期間，國家藥監局也曾啟動類似機制，蓮花清瘟膠囊等部分藥品就通過這一渠道獲批；新的藥品管理法中，特別審評機制也有據可依。

而且，財政部和國家發改委2月6日正式發文，對進入藥品特別審批程序、治療和預防新型冠狀病毒感染的肺炎的藥品，免征藥品注冊費。

特別審評機制啟動以后，一批藥品通過審核，取得臨床試驗批件。“同寫意”平臺程增江博士2月16日告知《中國醫院院長》雜志，當時已有15件申請，其中7件提交給特別專家組，最終有3件獲得試驗批件。這三個試驗藥品分別為注射用瑞德西韋、BDB-001注射液、CAStem細胞注射液。

其中，BDB-001注射液試驗申請2020年1月31日被國家藥監局受理，2月7日收到臨床試驗批件。CAStem細胞注射液2月2日由國家藥品評審中心承辦，2月7日報送藥監局批準。這樣的工作效率遠超平時，顯示特別評審機制之“特”。

當然，這其中最引人關注的就是注射用瑞德西韋，其在中國的三期臨床試驗2月2日承辦，2月4日就獲得臨床試驗批件，2天之內就辦完，前所未有的 高效。

中日友好醫院2月7日披露的消息顯示，瑞德西韋臨床試驗由中日友好醫院、中國醫學科學院藥物研究所牽頭，在武漢金銀潭醫院等多家醫院中進行，“擬入組761例患者，采用隨機、雙盲、安慰劑對照方法展開”。

“這個研究為了照顧患者的利益，分組的時候以2∶1分組，每一個患者可能有67%的機會會被納入治療組”。武漢大學中南醫院重癥監護室主任彭志勇曾對外披露。

吉列德科學1月27日公布的消息顯示，正在進行的是“兩項用于評估韋德西韋的隨機、對照試驗，其中一項針對重癥患者，另一項針對中癥患者”；預計“在四月份獲得試驗結果”。

同時，也有一些研究者指出，瑞德西韋屬于第二代病毒RNA聚合酶抑制劑，其第一代的代表藥物則為國家衛生健康委試行《治療方案》中推薦的利巴韋林。

除了上述三種之外，后續還有企業通過特別評審。就在2月16日，海正醫藥對外宣布，法匹拉韋獲得藥品注冊批件，用于治療流感；同時，法匹拉韋還獲得用于新冠肺炎的試驗批件。這一藥品因為納入日本戰略儲備藥品，自然也引起市場關注。

另外，也有一部分企業特意對外披露，部分在研藥品也有針對新冠肺炎治療的臨床試驗計劃，并已在中國臨床試驗注冊中心注冊。比如，歌禮制藥發布消息顯示，在研的ASC09復方片在浙江、重慶部分醫院進行臨床試驗。

在疫情迫切之際，省級藥監部門也在自己權限之類給部分醫院制劑開綠燈，以滿足醫院和患者治療需求。程增江指出，2月初的一段時間，內蒙古、浙江、廣西、廣東、四川等省份陸續開放特殊通道，一批院內制劑通過應急審核。

比如，廣東省藥監局2月3日通過廣州市第八人民醫院透解祛瘟顆粒的優先審核，隨后便允許通過調劑使用方式跨院使用。這個院內制劑也曾被稱為“肺炎1號方”。

另外，四川省藥監局2月12日通過清肺排毒合劑（新冠1號）、銀翹藿樸退熱合劑（新冠2號）、荊防藿樸解毒合劑（新冠3號）三種院內制劑審核，數日后即被當地主管部門納入醫保報銷范圍。