淺談糖尿病腎病的研究進展

李洪清　安桂鳳　郭德森　齊欣　杜聞博　阿榮其其格

[摘要] 糖尿病腎病（Diabetic nephropathy，DN）是糖尿病的主要并發(fā)癥，在我國，該病的發(fā)病率逐年增加，目前已成為終末期腎臟病的第2位原因，僅次于各種腎小球腎炎，該疾病已嚴重影響患者的生命健康及生活質(zhì)量。該文從糖尿病腎病的發(fā)病機制出發(fā)，對其發(fā)病相關因素進行分析與概括，并結(jié)合現(xiàn)有臨床診斷方法對糖尿病腎病五期診斷提供指標參考依據(jù)，同時對該病治療手段做綜述分析，進一步了解近期糖尿病腎病的研究動向。

[關鍵詞] 糖尿病腎病;發(fā)病機制;診斷;治療

[中圖分類號] R587.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1672-4062（2020）02（b）-0196-03

[Abstract] Diabetic nephropathy （DN） is a major complication of diabetes. In China， the incidence of this disease has increased year by year. It has now become the second cause of end-stage renal disease， second only to various glomeruli nephritis， a disease that has seriously affected patients' health and quality of life. This article starts from the pathogenesis of diabetic nephropathy， analyzes and summarizes its related factors， and combines the existing clinical diagnostic methods to provide indicators for the fifth stage diagnosis of diabetic nephropathy. At the same time， it reviews and analyzes the treatment of the disease to further understand the recent research trends in diabetic nephropathy.

[Key words] Diabetic nephropathy; Pathogenesis; Diagnosis; Treatment

隨著人口老齡化加重，糖尿病腎病（Diabetic nephropathy，DN）的發(fā)病率亦逐年增加，已成為影響人們身體健康及生存質(zhì)量的重要因素。糖尿病腎病是糖尿病患者最重要的微血管慢性并發(fā)癥之一，在發(fā)達國家糖尿病腎病已成為終末期腎臟病的首要病因，我國糖尿病腎病引起的終末期腎病亦呈上升趨勢[1]。普及糖尿病知識，加強糖尿病患者的管控，進一步探索糖尿病的發(fā)病機制、診斷及治療是我們醫(yī)務工作者的責任和義務。該文從糖尿病腎病的發(fā)病機制出發(fā)，對其發(fā)病相關因素進行分析與概括，并結(jié)合現(xiàn)有臨床診斷方法對糖尿病腎病五期診斷提供指標參考依據(jù)，同時對該病治療做分析，進一步了解近期糖尿病腎病的研究動向為臨床治療提供一定的參考價值。

1? DN的發(fā)病機制

DN的發(fā)病機制較為復雜，目前考慮與以下因素有關。

1.1糖代謝異常

在高糖尿病狀態(tài)下，全身臟器出現(xiàn)糖代謝障礙，而約50%的糖在腎臟代謝，加重腎臟的糖負荷，導致腎臟損傷。研究顯示主要為以下幾方面。

①多元醇途徑的激活：引起腎臟細胞水腫、缺氧，干擾細胞的正常代謝，促進氧化應激反應，與糖尿病微血管病變明確相關[2]。

②腎細胞葡萄糖轉(zhuǎn)運體活性增強，腎細胞胰島素受體的數(shù)目、親和力增加，加重高糖對腎臟的損傷。

③蛋白激酶C通路激活，可導致腎小球肥大和細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，加重腎臟損害[3]。

④同型半胱氨酸（Hcy） 糖尿病患者血漿 Hcy 顯著增加，Hcy 通過氧化應激、炎性反應和 DNA 低甲基化等機制導致腎臟疾病的發(fā)生和發(fā)展[4]。

⑤晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs） 在長期高血糖環(huán)境下，DN 患者體內(nèi) AGEs 大量增多，并參與血管內(nèi)皮損傷、組織細胞凋亡等的發(fā)生發(fā)展，使腎小球濾過率減低，并加速腎小球硬化[5]。

1.2? 腎臟血流動力學改變

糖尿病高糖狀態(tài)下，腎小球高灌注、高跨膜壓和高濾過導致腎小球體積增大，腎小球血流量及毛細血管壓力升高，尿蛋白生成。

1.3? 氧化應激

糖尿病患者葡萄糖自身氧化造成線粒體超負荷，導致活性氧產(chǎn)生過多;而機體抗氧化能力下降，激活的各種細胞因子，促進腎小球細胞外基質(zhì)合成增多，導致小球纖維化[6]，加重腎臟損害。

1.4? 免疫炎癥因素

DN患者因高糖狀態(tài)、氧化應激等因素，導致腎內(nèi)免疫炎癥反應增強，研究較多的有：白細胞介素 18 和腫瘤壞死因子α等增多，參與了DN的發(fā)生與發(fā)展[7];

1.5? 遺傳因素

①研究顯示，HSPA12、GMDS、CEP152 等基因在DN腎組織及健康人腎組織表達有顯著差異，考慮該基因參與了 DN 的發(fā)病[8]。②miRNA 由多組 21～25 個核苷酸組成。其中miR-192等通過使轉(zhuǎn)化生長因子β信號途徑激活，促進腎小球系膜細胞與細胞外基質(zhì)增殖，腎間質(zhì)纖維化[9]。

2? DN的診斷

DN分為五期，Ⅰ期腎小球濾過率（GFR）升高，無臨床表現(xiàn)，可出現(xiàn)一過性蛋白尿。Ⅱ期GFR正常或升高，持續(xù)性微量蛋白尿。Ⅲ期尿白蛋白排泄率（UAER）增加>200 μg/min，伴或不伴GFR降低。Ⅳ期出現(xiàn)大量蛋白尿。Ⅴ期腎功能減退，至終末期腎病。GFR、UAER是判斷DN的重要指標。

在DN早期，GFR、UAER尚無明顯改變時，血清可溶性腫瘤壞死因子受體 1 、腎損傷分子-1水平增高[10]，同型半胱氨酸、胱抑素水平增高[11]，轉(zhuǎn)化生長因子-β、腫瘤壞死因子-α等在血清和尿液中出現(xiàn)異常，上述指標改變對早期DN的診斷有所幫助。

3? DN的治療

DN的病因較為復雜，該病的治療仍以加強患者教育、調(diào)整控制飲食、控制血糖、血壓、血脂，降尿蛋白為基礎。

3.1? 加強患者教育

通過個體化教育、群體化教育、網(wǎng)絡平臺教育等多種教育形式，提高患者對DN知識的了解，加強患者自我管理，提高患者的依從性[12]。

3.2? 營養(yǎng)評估

許多DN患者存在營養(yǎng)不良，尤其DN中晚期患者，營養(yǎng)不良的發(fā)生率更高，嚴重影響患者的生存質(zhì)量及治療效果。早期評估患者營養(yǎng)風險，早期干預，對患者的預后意義重大[13]。

3.3? 飲食治療

根據(jù)患者的體重、年齡及工作量等確立患者熱量攝入。DN早期應限制蛋白攝入量，對于GFR正常的患者，給予蛋白質(zhì)0.8 g/（kg·d），對于GFR減低患者給予蛋白質(zhì)0.6 g/（kg·d），以優(yōu)質(zhì)蛋白為主;減少鈉鹽及飽和脂肪攝入。

3.4? 血糖控制

DN患者需嚴格控制血糖， DN的GFR減低時，血糖控制藥物以各種類型的胰島素為主，亦可根據(jù)患者病變特點選用較少經(jīng)腎排泄的藥物。目前，較為有效的新型降糖藥包括：鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運體 2 抑制劑、胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑等亦被應用于DN的治療，并取得了較好的臨床效果。

3.5? 血壓控制

DN患者需嚴格的血壓控制，血壓目標控制<130/80 mmHg患者獲益較多。對于DN終末期患者血壓控制目標為<140/90 mmHg。DN患者的血壓目標需要個體化。因ACEI和ARB可減慢腎功能損害的進展、降低微量白蛋白尿，DN患者降壓時推薦使用[14]。

3.6? 調(diào)節(jié)血脂

血脂異常參與了DN的發(fā)生與發(fā)展，嚴格控制血脂是治療 DKD 所必須的。血脂控制目標為：總膽固醇<4.5 mmol/L，低密度脂蛋白<2.5 mmoL，甘油三酯<1.5 mmol/L。他汀類藥物控制低密度脂蛋白膽固醇達標是治療糖尿病并發(fā)高脂血癥的首要選擇。

3.7? 前列地爾、冬蟲夏草等藥物及益生菌在DN治療中的應用

目前針對于DN治療的研究較多。前列地爾以其擴張血管，抑制炎癥反應、抗血小板集聚等作用，減少尿蛋白改善腎小球率過濾，被應用于DN的治療。研究顯示冬蟲夏草可減輕DN的足細胞損傷，減少尿蛋白的漏出，同時可降低血清肌酐、尿素氮和膀胱抑素C[15]。研究顯示，腸道菌群與DN等代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關。應用益生菌，可調(diào)整腸道菌群，減少腸道炎癥，減輕胰島素抵抗，同時減少尿蛋白，改善腎功能。但上述治療方案尚需臨床大數(shù)據(jù)支持。

3.8? 血液凈化治療

DN晚期患者，血液凈化可調(diào)整患者水、電解質(zhì)及酸堿平衡，促進代謝廢物排出，延長患者生命，同時通過清除DN患者血清脂肪因子及抵抗素、瘦素、IL-6、TNF-α等炎性因子水平，保護殘腎功能，提高患者生存質(zhì)量[16]。

4? 小結(jié)

DN是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥，可進一步發(fā)展為尿毒癥。該病的發(fā)生與發(fā)展較為復雜，與內(nèi)分泌、腎病內(nèi)科、心血管科、營養(yǎng)科等多學科相關，該病的治療亦需相關科室醫(yī)生共同努力。現(xiàn)在許多基礎及臨床的醫(yī)務工作者致力于DN的研究，并取得了一定成績。該文就ND發(fā)病機制、診斷、治療近期的研究成果進行了綜述，希望對糖尿病患者的治療有所幫助。

[參考文獻]

[1]? 范文君，祝菁菁，黃韻宇，等.我國糖尿病腎病的流行現(xiàn)狀及其危險因 素[J]. 中國慢性病預防與控制，2013，21（6）：748-751.

[2]? 張鵬燕，李珊，張麗俠，等.血尿酸水平與2型糖尿病慢性并發(fā)癥的關系研究[J].河南醫(yī)學研究，2018，27（15）：2705-2708.

[3]? Kung Wan-Ju，Shih Ching-Tang，Lee Chien-Hung，et al.The Divalent Elements Changes in Early Stages of Chronic Kidney Disease[J].Biological trace element research，2017，185（1）：30-35.

[4]? 周云楓，管又飛.高同型半胱氨酸促進腎臟疾病的發(fā)生與發(fā)展[J]. 生理學報，2018， 70（6）：607-611.

[5]? 桑小溪.糖尿病腎病發(fā)病機制的研究進展[J].當代醫(yī)學，2019， 25（17）：193-194.

[6]? 孫柯，梅長林.全球慢性腎臟病患病率評估的局限性[J].中國臨床醫(yī)學，2017，24（6）：958-963.

[7]? 錢超，劉峻宏，劉晨，等.糖尿病腎病不同進展階段血清炎癥因子的檢測與分析[J].當代醫(yī)學，2018，24（10）：36-39.

[8]? 丁煒光，張瑤，李靜波，等.糖尿病腎病相關基因篩選及生物信息學分析[J].山東醫(yī)藥，2019，59（20）：27-33.

[9]? Fevrier-Paul Adwalia，Soyibo Adedamola K，Mitchell Sylvia，et al. Role of Toxic Elements in Chronic Kidney Disease[J].Journal of health & pollution，2018，8（20）：181202.

[10]? 董莉娟，牛奔，馬麗，等.2 型糖尿病腎病患者血清 sTNFR -1及 KIM-1 水平及其診斷價值研究[J].臨床誤診誤治，2019，32（1）：70-74.

[11]? 董霞，韓睿，楊薇，等.血漿 CysC、Hcy、sICAM ～ 1 對糖尿病腎病早期檢測的臨床價值[J].重慶醫(yī)科大學學報，2016， 41（11）：1142-1146.

[12]? 金克鋒，楊秀芹，常敏，等.腎臟葉間動脈血流參數(shù)與慢性腎臟病腎功能關系的研究[J].寧夏醫(yī)學雜志，2019（12）：1-5.

[13]? 董艷，孫藝，紀鎮(zhèn)華，等.腎性骨病患者骨密度的檢測與Klotho蛋白表達的相關性研究[J].中國現(xiàn)代藥物應用，2018， 12（24）：56-57.

[14]? 中國醫(yī)師協(xié)會腎臟內(nèi)科醫(yī)師分會，中國中西醫(yī)結(jié)合學會腎臟疾病專業(yè)委員會.中國腎性高血壓管理南.2016：簡版[J].中華醫(yī)學雜志，2017，97（20）： 1547-1555.

[15]? 陳仁慈，項潔瓊，陳洪宇. 冬蟲夏草治療糖尿病腎病療效的系統(tǒng)評價[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2018，19（4）：340-344.

[16]? 王宇靜，鐘育祥.不同血液凈化對 DN慢性腎衰竭患者血清脂肪及炎性因子水平的影響[J].貴州醫(yī)科大學學報，2019，44（8）：960-964.

（收稿日期：2019-11-13）