勞力型熱射病器官損傷機制與救治策略

劉樹元，汪 茜，邢 令，毛漢丁，趙金寶 綜述 宋 青 審校

人體暴露在高溫(高濕)環境和(或)劇烈運動一定時間后，如果吸熱-產熱-散熱構成的熱平衡被破壞，機體局部或全身熱蓄積超過體溫調節的代償限度時會出現一系列病理生理變化，表現為由輕及重的連續過程，統稱為中暑(heat illness)[1]。根據中暑的最新分級建議[2]，分為輕度中暑(先兆中暑)、中度中暑(熱衰竭)和重度中暑(熱射病)。熱射病是中暑最嚴重的類型，又分為經典型熱射病(classic heat stroke，CHS)和勞力型熱射病(exertional heat stroke，EHS)[3]。CHS好發于體溫調節能力不足者(如年老體弱者)、特定環境(如熱浪期間的老年人、封閉車廂中的兒童)、特定著裝或特殊工作者(如救火隊員、坦克兵等)，在以往的研究中關注比較多；而EHS好發于既往健康的年輕人，如訓練或比賽中的運動員、軍事人員等。EHS具有起病急、進展快，早期誤診率高、后期治療困難的特點，不僅病死率高，對于家庭和社會的影響也更大，應引起足夠的關注。

1 EHS流行病學與救治現狀

熱射病以核心溫度升高>40 ℃和中樞神經系統異常為特征(如精神狀態改變、抽搐或昏迷)，并伴有嚴重的多器官功能損傷，具有較高的病死率[3]。CHS在人群中的發病情況主要與夏季熱浪明顯相關，不同國家和地區報道的發病率和病死率差別較大[4-9]。CHS熱浪期間總的人群發病率為(17.6～26.5)/10萬，2003年歐洲熱浪造成至少7萬人死亡。然而，關于EHS的流行病學資料卻很少，小規模調查研究顯示，EHS在高強度運動所導致的中暑中所占比例為8.6%～18%，合并低血壓時病死率>30%[8-11]。而實際上EHS的發病率可能較文獻報道的要高，因為現在越來越多地認識到，發生在長跑運動中的突發意識障礙甚至猝死的第一位原因可能是EHS，而非心血管意外，這些患者在以往極少診斷為EHS[12，13]。

2 過高熱的直接損傷

目前認為，熱暴露過程中引起體溫過高的主要機制是產熱與散熱失衡，以及體溫調節障礙。環境高溫、劇烈運動都會使產熱迅速增加，如果超出了機體的散熱能力，可導致核心溫度迅速升高。而體溫調節障礙一方面可能與下丘腦視前區(preoptic anterior hypothalamus，POAH)功能受損有關[18，19]，但是目前沒有觀察到POAH在熱應激時發生組織學損傷的證據；另一方面可能與內毒素經腸道受損黏膜滲漏進入循環引起體溫調節點上調有關。

熱射病所導致的嚴重器官損傷，最初可能主要來自細胞的直接熱損傷，常以核心溫度來反映熱損傷的風險。然而，迄今為止仍不清楚人類所能耐受的最高核心溫度的閾值。人類研究和動物實驗均發現，核心溫度的安全閾值在不同個體間存在較大差異，而且不同器官的耐受閾值可能也不一樣。經過熱習服的長跑運動員在運動中直腸溫度可高達42.7 ℃而不發生熱射病[20]，而未經習服者在41 ℃即可出現嚴重的多器官損傷[21]。小腦浦肯野細胞對熱應激特別敏感，熱射病患者磁共振成像可顯示出小腦萎縮信號[22]。而嚴重的中樞神經系統功能障礙(如昏迷)常與腦水腫有關，影像學表現為灰-白質分界不清[23]。多數研究觀察到，當核心溫度達到40 ℃時就可能引起內臟血流減少，當核心溫度超過41～42 ℃時常會出現明顯的器官損傷[24，25]。體外實驗及尸檢提示，細胞熱損傷的主要形式是變性、壞死和凋亡[26，27]。

熱損傷的嚴重程度不僅取決于熱應激的強度，還取決于持續時間和個體的耐受性[28，29]。現在仍然缺乏評價機體熱損傷風險的可靠指標。動物研究發現，在持續的熱暴露過程中，機體的核心溫度變化有三個時相：(1)最初表現為體溫迅速升高；(2)之后進入平臺期；(3)再次出現體溫快速升高[30]。其中平臺期反映的是機體針對熱應激做出的適應性調整和代償性反應，如果機體不能有效代償熱應激，體溫將會進入第三期，從而導致廣泛的器官損傷。這種體溫反應在實驗動物模型中具有較好的重復性，但人類是否也存在類似的體溫變化尚不清楚，推測可能也存在相似的機制。如果能在第三期之前啟動有效的降溫措施，將大大提高救治成功率。

3 失控的炎性反應與器官損傷

在EHS救治過程中，有多達1/3的患者在經過有效的降溫治療之后病情仍在進展，出現進行性多器官功能損傷，嚴重的病例受累器官多達八九個之多[7，31，32]。這一現象很難通過高熱的直接損傷來解釋。目前認為，由于熱應激(和常常合并存在的低灌注)激活了一系列復雜的級聯炎性反應通路，會導致嚴重的全身炎性反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)[33，34]。后者或許能部分地解釋為何降溫后仍有許多患者進一步加重，同時也提示熱射病患者體溫下降并不能作為病情好轉的標志。現已認識到，SIRS無論在熱射病器官損傷還是修復中均發揮了重要作用[33-35]。

研究發現，內毒素血癥是誘導SIRS的重要機制，細胞因子、趨化因子和其他炎性介質的增加可能是免疫系統針對內毒素應答的結果[3，4，36-38]。當機體暴露于熱環境時，心血管系統會代償性地減少內臟(主要是腸道)血流，增加大腦和肌肉血流以增加供氧，增加皮膚血流以利于散熱。但是如果同時存在心血管調節功能障礙和有效循環血量不足，持續的內臟血流減少會導致腸道上皮細胞屏障受損，通透性增加，腸道細菌及內毒素容易“滲漏”進入循環系統，這可能是運動熱應激產生內毒素血癥的主要機制[37，38]。此外，運動熱應激狀態下機體對于內毒素清除能力的下降也是內毒素血癥的原因[39]。如果熱應激過強則導致大量內毒素入血可以刺激免疫系統產生過多的細胞因子，通過復雜的細胞因子網絡作用于體溫調節中樞，或者直接導致器官損傷[40]。

細胞因子作為一種免疫調節劑，現已證實其在循環中的高水平與熱射病患者不良預后有關，EHS時涉及的細胞因子包括IL-1α、IL-1β、IL-1RA、IL-6、sIL-6R、IL-8、IL-10、IL-12、IFN-γ、TNF-α及sTNFR等。其中研究最多的是IL-6，絕大多數EHS患者中都能觀察到IL-6升高，并且對嚴重程度具有一定的預測價值[41]。在熱射病動物實驗中，剔除IL-6基因的小鼠與野生型相比較，病死率更高，這提示IL-6可能有抗炎的保護作用[42]。sIL-6R可以起到IL-6激動藥或拮抗藥的作用，其作用取決于其與IL-6的比例[43]，所以IL-6在熱射病病程中某一時間點的實際作用很難確定。除了IL-6之外，我們對于其他細胞因子在熱射病進展或轉歸中作用的認識同樣局限，需要進一步的研究來確定細胞因子發揮作用的時間過程以及在細胞環境中相互作用的復雜網絡，以揭示SIRS在器官功能進展中的作用。

4 嚴重的凝血紊亂與DIC

熱射病引起的細胞損傷、多器官功能障礙，以及死亡均與過度激活的凝血功能及彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)密切相關[9，44]。熱射病相關的凝血功能紊亂包括從無癥狀的凝血指標異常，到皮膚黏膜的散在出血點或瘀斑，再到致命性內臟出血和DIC的全部過程[45，46]。研究發現，EHS患者凝血系統損害在發病數小時即可出現，且進展迅速，嚴重者可快速進展為DIC，死亡風險可進一步升高[7]。有三項前瞻性多中心注冊研究評價了DIC對熱射病患者預后的意義，匯總數據的多元回歸分析顯示，熱射病醫院病死率與DIC存在顯著相關性(比值比為2.16)，病死率隨著DIC評分的增加而惡化[47]。

熱射病患者發生嚴重凝血紊亂的確切機制仍不完全清楚。血管內皮熱損傷被認為是啟動凝血過程的主要機制[46，48]。血管內皮控制血管張力和通透性，維持凝血和抗凝之間的平衡。大量炎性因子和腸源性內毒素也是促進內皮損傷的重要因素[49]。動物實驗表明，凝血過程可能由組織因子/Ⅶ因子途徑啟動[50，51]，其過程受多種細胞因子調控。組織因子的表達可由IL-1α、L-1β、IL-6、IL-8、TNF、白血病抑制因子、IFN-γ和單核細胞趨化蛋白(MCP)1刺激，而TGF-β、IL-4、IL-10、IL-13抑制該蛋白[52]。另外，血小板在熱暴露(43～44 ℃)下過度激活和聚集也是凝血紊亂的重要機制，這是一個不可逆的過程，而且在患者體溫得到控制之后可能仍在持續[53]，這可部分地解釋為何凝血異常在降溫后的數天內仍會繼續惡化的原因[25，45]。

5 對熱射病救治策略的思考

高熱對組織細胞的損傷作用取決于三個方面：熱應激的強度、持續時間及患者的耐受性，而不同器官、組織和細胞可能具有不同的熱耐受性，其中耐受性較差的可能是神經細胞、肝細胞和腸道上皮細胞，因而在發病早期即可受累[3，14]。運動或訓練前的疾病狀態(基礎疾病、失眠、發熱、腹瀉等)可導致器官的耐受閾值降低，從而更容易發病。然而目前臨床上應對高熱引起的組織器官損傷的干預措施仍未取得突破性進展，快速降溫仍是EHS早期治療最有效方法[8，32]。初始降溫治療的目標是盡快將體溫降至安全閾值以下，以最大程度地保護器官。部分學者認為，如果能在發病的10 min內做到快速有效降溫，EHS可以不出現死亡[54]。目前，在降溫方面廣泛接受的認識是[3]：一是早期降溫，越早越好，最佳節點是體溫曲線進入第三期之前；二是有效降溫，使核心溫度盡快下降并維持在39 ℃以下[55]；三是持續降溫，因為多數患者在停止降溫后可迅速恢復至高熱狀態。

盡管SIRS和免疫損傷在EHS多器官損傷中發揮著重要作用，但EHS相關的SIRS可能不具有特異性，這一點類似于創傷和感染相關的SIRS[3，17]。目前臨床上仍缺乏免疫調理治療的靶點和特異性干預手段，而仍以對癥和支持治療為主。免疫調理治療可能是今后研究探索的方向之一。凝血功能紊亂和DIC是EHS臨床救治中的難點，然而關于熱射病凝血功能紊亂的治療方面目前尚缺乏大規模的臨床研究，國內熱射病專家普遍接受的觀點是，熱射病的治療不能僅強調降溫而忽視了早期針對凝血功能紊亂的干預，應根據患者的凝血狀態在盡早的時間內啟動必要的補凝和抗凝治療。