特發性間質性肺炎伴血小板減少抗感染治療1例

杜玉娟，王曉紅，劉 濤

特發性間質性肺炎(idiopathic interstitial pneumonias，IIP)是一種原因不明的彌漫性非腫瘤性肺部疾病[1]，其發病較為隱匿，當合并有肺部感染時可發展為急性期[2]，病死率高達80%[3]。對于同時出現血小板減少者，抗感染藥物如何選擇尤為重要。內蒙古自治區人民醫院2019-09收治1例IIP伴血小板減少患者，通過臨床藥師配合抗感染治療，取得較好效果。

1 病例報告

患者，男，84歲。30多年前出現反復咳嗽、咳痰，曾多次就診，診斷“慢性支氣管炎”。10年前出現活動后氣短，曾患多發腔隙性腦梗死1年。2019-08-25因“感冒”后出現病情加重，就診于北京某醫院，診斷“特發性間質性肺炎、低血小板血癥、肺動脈高壓”，給予激素治療(具體不詳)。近1 d患者意識呈嗜睡，喘息氣急較重，活動明顯受限，伴有咳嗽、咳痰，咳白黏痰少量，無發熱，于2019-09-20入院就診。

入院檢查：氧分壓45 mmHg、二氧化碳分壓31 mmHg、血氧飽和度85%，白細胞(WBC)12.89×109/L，中性粒細胞比值(N%)85.60%，C反應蛋白(CRP)71.2 mg/L，血小板(PLT)50×109/L。胸部CT示：1.雙肺炎性反應(間質性肺炎可能)，以雙肺下葉顯著；2.雙肺支氣管壁增厚，考慮炎性改變；3.肺大皰、肺氣腫、肺動脈高壓。肝腎功能正常，凝血功能正常。診斷：特發性間質性肺炎合并感染、Ⅰ型呼吸衰竭；低血小板血癥；肺大皰；肺氣腫；肺動脈高壓。

臨床醫師初始給予口服醋酸潑尼松片(35 mg/次，1次/d)，靜脈滴注多索茶堿(0.2 g/次，2次/d)、埃索美拉唑鈉(40 mg/次，1次/d)及左氧氟沙星注射液(0.4 g/次，1次/d)抗感染治療。霧化吸入布地奈德混懸液(2 mg/次，2次/d)、硫酸沙丁胺醇溶液(5 mg/次，2次/d)。9月22日，CRP 116 mg/L，痰培養陰性。9月27日，患者呼吸困難緩解，痰中帶血絲，痰培養陰性。胸部CT示：雙肺彌漫磨玻璃網格影(間質性肺炎可能)，以雙肺下葉為著，較入院當日病變范圍進展。WBC 13.04×109/L，N% 90.4%，CRP 19.4 mg/L，PLT 30×109/L。臨床醫師請藥師會診，藥師認為從患者痰中帶血絲的癥狀、血常規中指標的升高及影像學病變范圍進展角度考慮，特發性間質性肺炎及感染控制不佳，建議臨床醫師調整藥物治療方案為：靜脈滴注哌拉西林鈉舒巴坦鈉(5 g/次，2次/d)、甲潑尼龍(40 mg/次，2次/d)并聯合使用埃索美拉唑鈉、多索茶堿，臨床采納。治療5 d后，痰中血絲明顯減少，呼吸困難無明顯緩解。痰培養陰性。WBC 12.03×109/L，N% 10.86%，PLT 20×109/L。臨床藥師對患者進行藥學監護，建議醫師將抗感染方案調整為靜脈滴注美羅培南(1 g/次，3次/d)。經過4 d治療，患者呼吸困難緩解，WBC 12.47×109/L，N% 87.1%，PLT 16×109/L；經過9 d治療，患者咳痰量少，痰中無血絲，但仍有呼吸困難，WBC 11.05×109/L，N% 87.1%，CRP 14.3 mg/L，PLT 25×109/L。10月15日，患者呼吸困難緩解，WBC 9.48×109/L，N% 80.1%，CRP 25.5mg/L，PLT 34×109/L。評估患者病情：較前明顯好轉，臨床藥師建議再次調整藥物治療方案：甲潑尼龍調整為40 mg，抗感染方案調整為靜脈滴注頭孢米諾(1 g/次，2次/d)，同時聯合埃索美拉唑鈉、多索茶堿，臨床采納。治療8 d后，患者臨床癥狀明顯好轉，WBC 7.6×109/L，N% 77.2%，CRP 15.6 mg/L，PLT 71×109/L。激素調整為口服醋酸潑尼松片(50 mg/次，1次/d)。10月27日，胸部CT示：雙肺彌漫磨玻璃網格影(間質性肺炎可能)，以雙肺下葉為著，較前(2019-09-27)病變范圍明顯減少，患者一般情況平穩，于2019-10-28日出院，2019-12-07門診復查胸部CT示：雙肺彌漫磨玻璃網格影(間質性肺炎可能)及斑片影，較出院前好轉，一般情況良好。

2 討 論

2.1 IIP的病理類型 該患者診斷為IIP，IIP不同病理類型其治療方案各不相同。2013年美國胸科學會/歐洲呼吸學會將IIP病理類型分為3大類:(1)主要的IIP;(2)罕見的IIP;(3)不能分類的IIP[1]。因本例患者無法做病理檢查，不能完全明確所屬病理類型。但筆者查閱相關資料認為，除特發性肺纖維化、急性間質性肺炎外的其他類型IIP，多數對糖皮質激素治療是有效的，并常規推薦糖皮質激素治療。本例患者也采用了推薦的治療方案，從病情轉歸情況可以判定，本例屬于激素敏感型的IIP。

2.2 抗感染治療 本例患者住院期間體溫不高，且多次進行微生物培養，均為陰性，在沒有明確的致病菌的情況下，臨床藥師除了必要的藥學監護外，必須要評估感染情況才能遴選出適宜的抗菌藥物。而對于該患者而言，感染可能是IIP病情加重的觸發因素。筆者認為，應注意以下幾點：(1)患者既往使用了糖皮質激素，除了會降低機體的防御功能，也會導致感染發生或加重；(2)宿主-微生物關系的不平衡可能導致肺部的炎性反應和免疫反應。有研究顯示，感染誘發急性加重IIP的比例為31.6%[4]；(3)CRP是炎性反應的標志物，存在感染時，其濃度會顯著提高，可以作為細菌感染和嚴重組織損傷時的一項臨床診斷指標[5]；(4)感染與PLT之間的相互制約關系。PLT能通過與其他免疫細胞合作，組成一個復雜的血管內免疫防御系統，防止細菌傳播。當機體被感染時，可導致PLT凋亡，造成該系統失調，進一步加重宿主細胞和組織的損傷[6]。

本例感染明確，遴選適宜的抗菌藥物要兼顧細菌流行病學和對PLT的影響這兩方面。有研究顯示，感染性疾病伴PLT減少的常見病原體為肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌及鮑曼不動桿菌等革蘭陰性桿菌[7]。也有研究顯示，排列在前5位的主要細菌為肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌、陰溝腸桿菌和金黃色葡萄球菌[8，9]。雖然上述對致病菌的研究結果不完全一致，但在抗感染藥物的選擇上，應以覆蓋革蘭陰性菌為主。同時臨床藥師對初始方案中影響PLT藥物進行梳理，發現激素、多索茶堿、吸入布地奈德混懸液和硫酸沙丁胺醇均沒有減少PLT的不良反應。文獻[10]檢索2000-2017年我國期刊數據庫發現，埃索美拉唑致PLT減少的不良反應僅有1例。羅興獻等[11]對1970-2017年國內外期刊數據庫也發現，左氧氟沙星可減少PLT產生，其機制可能由于含有與喹啉相似的結構，可使PLT構象發生改變，間接造成PLT減少[12]。本例經左氧氟沙星抗感染治療7 d，但效果不佳，且PLT進一步下降，所以臨床藥師建議調整使用哌拉西林-舒巴坦。參考2018年度中國細菌耐藥監測數據，左氧氟沙星及哌拉西林-他唑巴坦(因監測數據中無哌拉西林-舒巴坦數據)對上述肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌等4種革蘭陰性菌的平均敏感率分別為54.15%、61.7%[13]。哌拉西林-舒巴坦與哌拉西林-他唑巴坦的抑制細菌的能力非常相似，主要區別于所含β-內酰胺酶抑制藥的不同。本例患者經調整藥物治療，臨床癥狀稍有好轉，筆者認為，哌拉西林-舒巴坦引起PLT減少的機制可能與PLT膜蛋白形成共價鍵，誘導體液免疫反應有關[14]。美羅培南對上述4種革蘭陰性菌的平均敏感率為66.48%[13]，較哌拉西林-舒巴坦高，與文獻[8]的研究結果也基本一致。所以臨床藥師對抗感染方案做了二次調整，選用美羅培南。患者應用后，其WBC、N%、CRP、PLT 均明顯好轉，以上均提示抗感染有效。隨著感染情況的變化，臨床藥師遴選了頭孢米諾作為降階梯治療藥物。經治療后患者血常規指標恢復正常。對本例患者進行追蹤隨訪，較出院前好轉。

總之，對IIP合并肺部感染患者，病原菌篩選是診斷和正確治療的關鍵。在沒有獲得明確病原菌前，應選擇對革蘭陰性菌有抗菌活性的藥物，同時針對合并PLT減少的特殊病情，要選擇安全性強的抗菌藥物，做到有效性和安全性同時兼顧。