新型冠狀病毒肺炎誘發HBV再激活1例

黃紹萍 涂傳濤 劉敏 尚祉胤 盧洪洲

患者,男性，54歲，因“咳嗽、咳痰5 d，發熱伴氣促2 d”于2020 年2月4日收住上海市(復旦大學附屬)公共衛生臨床中心。患者于2020年1月31日自覺“受涼”后出現咳嗽、咳痰，起始為黃痰后轉變為灰白色痰液，逐漸出現胸悶和氣促，無惡心、嘔吐、腹瀉。2月2日因夜間咳嗽后氣促加重至附近醫院急診就醫。測體溫：37.8 ℃，胸部CT示兩肺炎癥滲出病變，病毒性肺炎可疑；血常規無異常，血糖16.9 mmol/L，轉氨酶輕度升高(具體不詳)。予達菲、雙環醇、口服降糖藥物以及祛痰靈化痰等對癥治療。隨后送至區級中心醫院發熱門診，經鼻咽部拭子檢測新型冠狀病毒(SARS-ConV-2)核酸陽性，并經CDC確認，擬診“SARS-ConV-2感染”收入本中心應急病房診治。流行病學調查表明，患者1月19至21日因開企業年會接觸過后來確診的患者。既往史，有高血壓病史5年，未規律藥物治療，平時血壓最高達150/100 mmHg；有血糖升高病史，空腹血糖7.0 mmol/L左右，未使用藥物治療。發現HBsAg(+)近40年，曾使用茵陳等中藥治療，肝功能持續正常，HBeAg(-)，HBV DNA<500 IU/mL。否認吸煙、飲酒史。否認特殊藥物使用史。

入院后查體: 神志清楚，精神可，心肺聽診無殊。2月4日胸部CT平掃示：兩肺彌漫性冠狀病毒性肺炎改變(圖1)；腹部超聲檢查提示：輕度脂肪肝、膽囊結石。實驗室檢查：WBC 4.23×109/L ，RBC 4.85×1012/L，Hb 147.00 g/L，PLT 121×109/L ，N 70.70 % ，L 20.60 %，超敏CRP 23.58 mg/L。肝功能及細胞免疫檢測分別見表1與表2。PA 98.34 mg/L，Cr 73.44 μmol/L，血糖 20.82 mmol/L；免疫檢驗：HBsAg>250 IU/mL，HBeAg 0.403 S/CO，抗-HBe 0.01 S/CO，抗-HBc 13.42 S/CO，抗-HCV (-)，抗梅毒螺旋體抗體(-)，抗HIV抗體(-),HBV DNA定量384 IU/L。入院后診斷：(1)SARS-ConV-2肺炎(普通型)；(2)高血壓1級,高危組；(3)HBeAg陰性慢性乙型肝炎(CHB)；(4)2型糖尿病。

治療經過：住院期間給予胰島素、阿卡波糖、絡活喜、莫西沙星片、雙環醇等對癥治療；克力芝抗病毒；健脾化濕等保肝防肺纖維化中藥制劑治療；復查生化：ALT 50 U/L，AST 38 U/L，Alb 33.7 g/L，血糖 9.21 mmol/L。患者體溫恢復正常，呼吸道癥狀明顯好轉，2月13日復查CT肺部影像學顯示較入院時炎癥有所吸收，連續兩次呼吸道病毒核酸檢測陰性(采樣時間間隔24 h)，經專家組審核同意2月16日解除隔離出院。患者住院期間體質量減輕7 kg，血壓恢復正常，出院后停用降壓藥，僅服用阿卡波糖控制血糖。分別于2月28日與3月13日來院隨訪肝腎功能(見表1)和細胞免疫(見表2)等指標，發現肝功能明顯異常，結合3月13日HBV DNA定量檢測結果(30 500 IU/mL)，考慮HBV再激活。給予恩替卡韋分散片抗病毒治療，同時口服甘草酸二銨腸溶膠囊和水飛薊賓葡甲胺片保肝降酶處理。目前患者病情穩定，進一步隨訪中。

注：(1)2月4日確診時肺部影像顯示片狀滲出不規則陰影。(2～5)分別為2月7日、2月10日、2月13日和2月28日肺部影像動態改變；(6)3月13日康復時影像學提示肺部炎癥完全消退。

圖1患者肺部CT掃描動態影像學變化

表1 患者肝功能主要生化指標動態檢測結果

表2 患者T細胞亞群動態檢測結果

討論我國是HBV感染的高發地區.據估計，目前我國一般人群HBsAg流行率為5%～6%，慢性HBV感染者約7 000萬例，其中CHB患者約2 000萬～3 000萬例[1]。乙型肝炎及其相關并發癥仍是導致影響我國人民健康的重大傳染性疾病，應重視慢性乙型肝炎的防治。

HBV感染是動態多變的過程，是由病毒活動與機體免疫平衡決定的。臨床上，部分患者可出現HBV再激活，即：HBsAg陽性/抗-HBc陽性，或HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者接受免疫抑制劑治療或化療時，HBV DNA較基線升高?2 lg IU/mL，或基線HBV DNA陰性者轉為陽性，或HBsAg由陰性轉為陽性[2-3]。在免疫抑制狀態下，存在于肝細胞核內的共價閉合環狀DNA(cccDNA)與HBV再激活有關[2-3]。本例患者HBsAg陽性近40年，平時肝功能持續正常，病毒載量低于500 IU/L，未接受抗病毒治療。入院時超聲檢查除脂肪肝外，并無慢性肝損傷依據。提示患者可能為非活動性HBsAg攜帶狀態。本次疫情期間不幸感染SARS-ConV-2，即使在感染康復后，轉氨酶仍居高不下，結合我們檢查HBV DNA載量進行性升高，確診為HBV再激活。單憑轉氨酶升高很難判斷，這是因為患者有明確脂肪肝和藥物使用史，也可導致轉氨酶升高。文獻報道SARS-ConV-2也可引起肝功能受損，已觀察到膽管細胞中血管緊張素轉換酶-2(ACE-2)呈高表達[4]。值得一提的是，COVID-19患者中膽管損傷相關的特定指標(如ALP)并未明顯升高。

患者勞累及感染SARS-ConV-2后心理負擔、病毒本身等因素作用，促進患者免疫抑制，從而導致HBV再激活。細胞免疫檢查也提示CD8+ 細胞升高，CD8分子是MHCI類限制性T細胞識別抗原的輔助受體，能夠與MHCI類分子結合而輔助TCR識別其遞呈的抗原，并增強T細胞與抗原提呈細胞(APC)或靶細胞之間的相互作用[2,5]；約30%～35%的T細胞能夠表達CD8，并在活化后分化為細胞毒性T細胞(CTL)，殺傷攻擊被病毒寄生的細胞，引起免疫攻擊導致肝損傷[2]。目前HBV再激活推薦應用核苷類似物恩替卡韋和替諾福韋治療[2]，本例患者我們應用恩替卡韋治療。