環(huán)絲氨酸治療結(jié)核病的臨床用藥指南

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院

中國防癆協(xié)會臨床試驗(yàn)專業(yè)分會 《中國防癆雜志》編輯委員會

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群感染引起的慢性傳染病。目前，結(jié)核病疫情仍然比較嚴(yán)重，2018年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)[1]Globaltuberculosisreport2018指出，全球有48.4萬例耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)或者耐利福平結(jié)核病(rifampicin-resistant tuberculosis, RR-TB)患者。相比于敏感結(jié)核病較高的治療成功率[2-3]，耐藥結(jié)核病治療成功率較低[4-5]。盡管有貝達(dá)喹啉、德拉馬尼等新藥，仍然需要其他核心藥品組成有效的治療方案。2019年WHO發(fā)布的《耐藥結(jié)核病治療綜合指南》和中國防癆協(xié)會發(fā)布的《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2019年)》中將環(huán)絲氨酸作為治療耐藥結(jié)核病的核心藥品[6-7]。但由于缺乏具體的相關(guān)規(guī)范性指導(dǎo)意見，臨床醫(yī)生對應(yīng)用該藥仍有顧慮；為幫助醫(yī)護(hù)人員規(guī)范、合理使用環(huán)絲氨酸，中國防癆協(xié)會臨床試驗(yàn)專業(yè)分會與《中國防癆雜志》編輯委員會組織相關(guān)專家制定本指南，期望為正確使用環(huán)絲氨酸提供幫助。

一、概述

1.推薦意見評估：本指南采用WHO推薦的證據(jù)質(zhì)量分級和推薦強(qiáng)度系統(tǒng)[簡稱“GRADE系統(tǒng)”(TheGradingofRecommendationsAssessment,Develo-pmentandEvaluation)]對推薦意見的級別(表1)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的質(zhì)量(表2)進(jìn)行評估。

2.環(huán)絲氨酸簡介：環(huán)絲氨酸(cycloserine, Cs)是一種廣譜抗生素，早在利福平問世以前，即成為復(fù)治結(jié)核病化學(xué)治療方案中的主要藥品。環(huán)絲氨酸在20世紀(jì)50年代初研制成功，1956年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市[8]。環(huán)絲氨酸于20世紀(jì)70年代在我國上市，但不良反應(yīng)逐漸顯現(xiàn)，且新型抗結(jié)核藥品如利福平等的研制成功，以異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇組成的結(jié)核病短程治療方案在全球進(jìn)行推廣，該方案治愈率達(dá)到90%以上，不良反應(yīng)較少，因此，環(huán)絲氨酸逐漸淡出結(jié)核病治療領(lǐng)域。20世紀(jì)90年代以來，耐藥結(jié)核病逐年增多，而抗結(jié)核藥品嚴(yán)重匱乏，全球研究者開始重新認(rèn)識和評估環(huán)絲氨酸對耐藥結(jié)核病的治療作用[9]，實(shí)踐證明環(huán)絲氨酸治療耐藥結(jié)核病能取得較好的效果，且不良反應(yīng)在可接受范圍內(nèi)。因此，WHO推薦將環(huán)絲氨酸用于治療MDR-TB[10]，2019年的《耐藥結(jié)核的治療綜合指南》和中國防癆協(xié)會發(fā)布的《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2019年)》中，均將環(huán)絲氨酸作為治療耐藥結(jié)核病的必選藥品[6-7]。

表1 GRADE系統(tǒng)推薦意見的強(qiáng)度等級

表2 GRADE系統(tǒng)證據(jù)質(zhì)量等級及其定義

二、環(huán)絲氨酸的分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制

環(huán)絲氨酸的化學(xué)名稱為右旋-4-氨基-3-四氫異惡唑酮，分子式為C3H6N2O2，相對分子質(zhì)量為102.09，熔點(diǎn)為155～156 ℃。白色或淡黃色結(jié)晶狀粉末。環(huán)絲氨酸于1952年被發(fā)現(xiàn)，是蘭科鏈霉菌和加里福勒鏈霉菌的天然產(chǎn)物[11]，pH值為6.0，易溶于水，在堿性溶液中穩(wěn)定，而在酸性或中性溶液中不穩(wěn)定。

環(huán)絲氨酸為D-丙氨酸的類似物，能夠干擾結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁的生物合成[12]。環(huán)絲氨酸作用機(jī)制為競爭性地抑制D-丙氨酸消旋酶和D-丙氨酸合成酶，兩種酶均為肽聚糖合成及結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁生物合成和維持必不可缺的酶；環(huán)絲氨酸抑制L-丙氨酸向D-丙氨酸的轉(zhuǎn)化，以及抑制D-丙氨酸合成D-丙氨酰-D-丙氨酸二肽，而二肽恰好是合成肽聚糖重要的前提分子，如此使結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁缺損和耐酸能力減弱，從而起到抑菌和殺菌作用[13-15]。

三、環(huán)絲氨酸的藥效學(xué)

環(huán)絲氨酸具有廣譜抗菌活性，除對結(jié)核分枝桿菌具有抗菌作用外，對多數(shù)革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、立克次菌及非結(jié)核分枝桿菌也有一定抑制作用[16]。藥物敏感性試驗(yàn)(簡稱“藥敏試驗(yàn)”)顯示，環(huán)絲氨酸對結(jié)核分枝桿菌標(biāo)準(zhǔn)株(H37Rv)在體外的最低抑菌濃度(MIC)為25 mg/L[17-18]。10 mg/L、5 mg/L 的環(huán)絲氨酸對結(jié)核分枝桿菌H37Rv的體外抑制率分別為67%、50%，對牛分枝桿菌的體外抑制率分別為71%、50%[19]。

目前，關(guān)于環(huán)絲氨酸的敏感性臨界濃度的研究仍較少。使用結(jié)核中空纖維系統(tǒng)模型(HFS-TB)及蒙特卡羅方法進(jìn)行藥代動力學(xué)及藥效學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)絲氨酸的敏感性臨界點(diǎn)為64 mg/L，但此濃度可增加神經(jīng)毒性和患者死亡率[20-21]。Alghamdi等[22]應(yīng)用Monolix和mlxR軟件構(gòu)建環(huán)絲氨酸的群體藥代動力學(xué)模型，對247例受試者的數(shù)據(jù)進(jìn)行建模分析，推算出環(huán)絲氨酸的敏感性臨界點(diǎn)為16 mg/L；并進(jìn)一步推算達(dá)到該濃度至少需要每天3次，每次500 mg；或每天2次，每次750 mg劑量的環(huán)絲氨酸，此劑量仍高于安全劑量。有關(guān)環(huán)絲氨酸敏感性臨界點(diǎn)的分析還需要更多的體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析。

四、環(huán)絲氨酸的藥代動力學(xué)

環(huán)絲氨酸幾乎完全從胃腸道吸收。口服后吸收完全、迅速，生物利用度為70%～90%。在空腹條件下，環(huán)絲氨酸吸收迅速，血藥最大濃度(Cmax)為14.8 μg/ml；食物會減少并延緩口服環(huán)絲氨酸吸收，高脂肪餐下Cmax降低至12.4 μg/ml(P<0.05)，此時(shí)環(huán)絲氨酸達(dá)到Cmax的時(shí)間是正常情況下的4.7倍(P<0.01)。制酸劑和橙汁等對環(huán)絲氨酸的藥代動力學(xué)影響很小[23]。

環(huán)絲氨酸廣泛分布于人體組織和體液中，包括腦脊液、乳汁、膽汁、痰液、淋巴組織、肺、腹腔積液、胸腔積液、滑膜液等，環(huán)絲氨酸還可以滲透胎盤。其中在腦脊液中可達(dá)到80%～100%的血藥濃度，腦膜炎時(shí)濃度水平更高[18]。

給予口服環(huán)絲氨酸250 mg后1～4 h，可達(dá)到血漿峰濃度10 mg/L，每隔12 h重復(fù)給予上述劑量時(shí)，血漿峰濃度增高至20～30 mg/L。其血漿半衰期約為10 h。腎功能受損者，半衰期延長至8～25 h[24]。

環(huán)絲氨酸的有效血藥濃度范圍為20～35 μg/ml，服用環(huán)絲氨酸的很多患者不能獲得理想血藥濃度[25]。使用高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法測定390個(gè)樣本發(fā)現(xiàn)，54.87%患者的血藥濃度低于環(huán)絲氨酸正常值下限[25-27]，因此有必要監(jiān)測藥物濃度并調(diào)整給藥劑量。

環(huán)絲氨酸具有非常低的蛋白結(jié)合率，大部分以原形通過腎小球?yàn)V過而排泄，12 h內(nèi)約50%排出，24～72 h內(nèi)約70%排出，少量通過糞便排泄[24, 28-30]。代謝產(chǎn)物亦可通過血液透析清除。

【推薦意見-1】 環(huán)絲氨酸口服吸收迅速、完全，生物利用度為70%～90%，脂肪餐影響藥物的吸收速度。廣泛分布于人體體液和組織，組織穿透性強(qiáng)，80%～90%可透過血腦屏障。主要通過腎臟排泄，可用于肝功能不良的患者(1A)。推薦血藥濃度范圍20～35 μg/ml(1B)。

五、環(huán)絲氨酸與其他藥品的相互作用

環(huán)絲氨酸與乙硫異煙胺/丙硫異煙胺、異煙肼或氟喹諾酮類藥品合用可增加精神神經(jīng)系統(tǒng)的毒性反應(yīng)。環(huán)絲氨酸與苯妥英鈉聯(lián)合應(yīng)用可使苯妥英鈉的代謝速度減慢，提高苯妥英的血藥濃度水平，使得該藥的毒性增強(qiáng)。酗酒患者可因乙醇降低了驚厥閾值而增加抽搐發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。環(huán)絲氨酸可增加口服抗凝藥物的血藥濃度。環(huán)絲氨酸亦增加了維生素B6的腎臟清除率[28, 31]。

【推薦意見-2】 環(huán)絲氨酸可增加其他藥品對精神神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，與丙硫異煙胺、異煙肼或氟喹諾酮類藥品聯(lián)合應(yīng)用時(shí)需加強(qiáng)監(jiān)測(1B)。

六、環(huán)絲氨酸的耐藥機(jī)制

MTB對環(huán)絲氨酸耐藥的發(fā)生率較低，一般為7.4%左右[32-33]，原因是結(jié)核分枝桿菌對環(huán)絲氨酸具有較低的耐藥基因突變率[(1.63～1.79)×10-11]；相比較而言，對異煙肼和利福平的耐藥基因突變率較高，分別為4.8×10-8和3.2×10-9[32]。

基因突變可以解釋部分結(jié)核分枝桿菌對環(huán)絲氨酸的耐藥性。通過對1500個(gè)耐藥菌株使用分子模型、MIC水平測定以及酶活性檢測，發(fā)現(xiàn)丙氨酸消旋酶基因(alr基因)突變會導(dǎo)致環(huán)絲氨酸發(fā)生耐藥[33]。在對498株結(jié)核分枝桿菌的全基因組測序中發(fā)現(xiàn)，編碼l-丙氨酸脫氫酶的ald(Rv2780)的功能缺失突變與環(huán)絲氨酸的耐藥性相關(guān)[34]。除此之外，cycA、ddlA、rv0059，betP(rv0917)，rv0221，rv1403c，rv1683，rv1726，gabD2(rv1731)，rv2749，sugI(rv3331)，hisC2(rv3772)，rv3345c和rv1435c的5′基因間區(qū)域[35]等突變均可能與環(huán)絲氨酸耐藥有關(guān)。各研究中所涉及的突變位點(diǎn)均不相同，因此還可能存在其他耐藥機(jī)制[33-34]。

七、環(huán)絲氨酸的有效性評估

1.對藥物敏感肺結(jié)核的治療效果：環(huán)絲氨酸曾用于初治肺結(jié)核的治療，效果也較明顯。早在1961年，Epstein等[36]學(xué)者共納入239例初治肺結(jié)核患者，采用環(huán)絲氨酸與異煙肼聯(lián)合治療，6個(gè)月末痰菌陰轉(zhuǎn)率達(dá)到84%，胸部X線檢查顯示病灶明顯吸收。

2. 對耐藥結(jié)核病的治療效果：1999年以來，環(huán)絲氨酸開始主要治療耐藥結(jié)核病，尤其是MDR-TB。2001年，土耳其采用含環(huán)絲氨酸的治療方案，對MDR-TB患者的治愈率達(dá)77%[37]；2006年，西班牙采用左氧氟沙星和環(huán)絲氨酸聯(lián)合治療方案，對MDR-TB患者的治愈率達(dá)68%，且無復(fù)發(fā)及死亡事件發(fā)生[38]；印度納入的39例MDR-TB患者經(jīng)含環(huán)絲氨酸方案治療后，29例在6個(gè)月后痰菌陰轉(zhuǎn)并維持到治療結(jié)束[39]。環(huán)絲氨酸能夠提高痰MTB的陰轉(zhuǎn)率、病灶吸收率、空洞閉合率，進(jìn)而提高治愈率。基于上述研究，2011年WHO相關(guān)指南中推薦使用含環(huán)絲氨酸的方案治療MDR-TB患者[40]。近年來，國內(nèi)外含環(huán)絲氨酸治療方案對MDR-TB患者的治愈率為66%～77%，死亡率和復(fù)發(fā)率較低[38-45]。我國的一項(xiàng)研究中納入了623例MDR-TB患者，采用PZA-Am(Cm)-Lfx(Mfx)-Pto-Cs/18PZA-Lfx(Mfx)-Pto-Cs標(biāo)準(zhǔn)治療方案，治療結(jié)束時(shí)，66%的患者被治愈[43]。盡管有研究表明，環(huán)絲氨酸低血藥濃度發(fā)生率較高，但可能并不影響患者痰菌陰轉(zhuǎn)率[20, 46]。

3.對廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)的治療效果：在秘魯?shù)囊豁?xiàng)研究中，共納入了651例耐藥結(jié)核病患者，其中7.4%為XDR-TB患者。在給予含環(huán)絲氨酸的治療方案治療后，MDR-TB患者的治愈率為66.3%，XDR-TB患者的治愈率為60.4%；XDR-TB患者的痰菌陰轉(zhuǎn)率較MDR-TB患者延遲1個(gè)月，但兩者在死亡率及復(fù)發(fā)率上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[47]。中國防癆協(xié)會[7]推薦環(huán)絲氨酸參與組成廣泛耐藥結(jié)核病全程治療方案；但近期我國的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，相比較于環(huán)絲氨酸對MDR-TB的顯著療效，環(huán)絲氨酸并沒有明顯改善XDR-TB患者的治療效果，故仍需要有更多的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證環(huán)絲氨酸在治療XDR-TB患者中的療效[48]。

4.對結(jié)核性腦膜炎的治療效果：在一項(xiàng)結(jié)核性腦膜炎的研究中，22例受試者環(huán)絲氨酸的平均血藥濃度為16.2 μg/ml(3.1～36.5 μg/ml)，而腦脊液中環(huán)絲氨酸的濃度為12.8 μg/ml(3.1～25.2 μg/ml)，兩者之間的平均差異為21%[49]。另一項(xiàng)關(guān)于環(huán)絲氨酸治療成人HIV陰性結(jié)核性腦膜炎患者的報(bào)告顯示，給予患者500 mg環(huán)絲氨酸治療后2、6、24 h測得的血藥濃度分別為38.4、33.6、25.7 μg/ml，而腦脊液中環(huán)絲氨酸濃度分別為16.2、19.9、16.7 μg/ml[50]。因此，環(huán)絲氨酸在腦脊液中有較好的滲透性，能很好地通過血腦屏障。盡管環(huán)絲氨酸具有中等的抗結(jié)核活性，但其在腦脊液中相對較好的滲透性，使環(huán)絲氨酸在MTB耐藥的情況下成為治療結(jié)核性腦膜炎有價(jià)值的藥品。環(huán)絲氨酸用于結(jié)核性腦膜炎治療的推薦劑量為15 mg/kg。目前，有關(guān)環(huán)絲氨酸治療結(jié)核性腦膜炎療效的研究仍較少[49]。

【推薦意見-3】 環(huán)絲氨酸主要用于耐藥，尤其是MDR-TB和XDR-TB的治療(1A)。同時(shí)，對耐藥結(jié)核性腦膜炎有較好療效(1B)。

八、環(huán)絲氨酸的安全性評估

環(huán)絲氨酸最常見的不良反應(yīng)為精神神經(jīng)系統(tǒng)功能異常，如頭暈、頭痛、嗜睡、興奮性增高、焦慮、精神錯(cuò)亂、煩躁不安、精神抑郁、肌肉抽搐或顫抖、神經(jīng)質(zhì)、多夢，嚴(yán)重者會出現(xiàn)驚厥和自殺等[51]，也可出現(xiàn)周圍神經(jīng)疾病，如麻木、手足無力，并可能出現(xiàn)貧血和高膽紅素血癥等其他不良反應(yīng)[52-53]，皮膚反應(yīng)包括苔蘚樣疹、地衣樣皮疹、皮膚和黏膜的急性水皰病變等[54]。

環(huán)絲氨酸較其他抗結(jié)核藥品有更高的精神神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率。不良反應(yīng)的發(fā)生率并沒有因?yàn)槟退幥闆r、療程、聯(lián)合用藥或區(qū)域變化而差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所有不良反應(yīng)的發(fā)生率為9.1%(95%CI： 6.4%～11.7%)，其中精神神經(jīng)方面的不良反應(yīng)發(fā)生率為5.7%(95%CI： 3.7%～7.6%)[55]。絕大部分患者可以不中斷環(huán)絲氨酸而繼續(xù)治療，極少數(shù)因不良反應(yīng)而再次住院[56-57]。我國的一項(xiàng)研究中納入了623例服用環(huán)絲氨酸的耐多藥肺結(jié)核患者，精神神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)發(fā)生率為4.3%，70.4%精神神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)發(fā)生在治療6個(gè)月內(nèi)，發(fā)生的中位時(shí)間為3個(gè)月[58]。出現(xiàn)以下癥狀，如驚厥、搖擺、說話困難、抑郁癥、自我傷害念頭、意識模糊、記憶喪失、性格改變(包括攻擊行為)等，建議停藥。

部分不良反應(yīng)在使用抗驚厥藥和降低環(huán)絲氨酸劑量后可減輕或消失，推薦維持血漿濃度低于30 μg/ml。2013年一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，每日劑量15～20 mg/kg，或每日總劑量為500～1000 mg，環(huán)絲氨酸不良反應(yīng)發(fā)生率在6.4%～11.7%，在此劑量范圍內(nèi)用藥風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；值得注意的是，40%長期未治或治療無效的耐藥患者，在治療之前就有抑郁癥狀[55]。

環(huán)絲氨酸可用于肝損傷患者，治療前出現(xiàn)輕度肝功能異常的患者，在使用環(huán)絲氨酸抗結(jié)核治療同時(shí)給予保肝治療，可使肝功能保持穩(wěn)定[59]。因此，環(huán)絲氨酸尤其適用于肝損傷的結(jié)核病患者，并且輕度肝功能不全患者不必調(diào)整劑量，但需要在密切監(jiān)測下進(jìn)行治療[45, 60]。

大劑量的環(huán)絲氨酸可增加維生素B6的腎臟清除率，從而導(dǎo)致維生素B6缺乏，WHO推薦每250 mg環(huán)絲氨酸同時(shí)給予50 mg維生素B6，以預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)毒性[61]。

異煙肼、乙硫異煙胺/丙硫異煙胺和氟喹諾酮類藥物可增加環(huán)絲氨酸對精神神經(jīng)系統(tǒng)的毒性反應(yīng)[24]，酗酒可能增加患者癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，精神病史可增加患者焦慮和抑郁發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，有驚厥史的患者使用環(huán)絲氨酸后有驚厥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[31]。

【推薦意見-4】 環(huán)絲氨酸安全性良好，可用于肝損傷患者，但比其他抗結(jié)核藥品有更高的精神神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)(1A)。環(huán)絲氨酸可導(dǎo)致維生素B6缺乏，建議每服用250 mg環(huán)絲氨酸同時(shí)補(bǔ)充50 mg維生素B6(1B)。

九、環(huán)絲氨酸在特殊人群中的應(yīng)用

1. 妊娠及哺乳期婦女：關(guān)于妊娠期使用環(huán)絲氨酸安全性的數(shù)據(jù)有限，目前認(rèn)為環(huán)絲氨酸可以跨越胎盤屏障，孕婦用藥分類為C級，但實(shí)驗(yàn)動物中沒有觀察到致畸作用，故只有在沒有其他治療選擇的情況下可考慮使用。美國兒科學(xué)會認(rèn)為環(huán)絲氨酸可用于哺乳期婦女，但乳兒需接受充足劑量的維生素B6[49]。

2.兒童：在兒童耐藥結(jié)核病治療方案中，環(huán)絲氨酸雖得到廣泛認(rèn)可，但仍缺乏足夠的有效性和安全性數(shù)據(jù)[28, 62]。一項(xiàng)基于耐藥結(jié)核病兒童使用二線抗結(jié)核藥品的藥代動力學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，每日250 mg環(huán)絲氨酸劑量可能不能達(dá)到有效的血藥濃度，并發(fā)現(xiàn)年齡對環(huán)絲氨酸血藥濃度有顯著影響，未來仍需進(jìn)行更多臨床研究及試驗(yàn)，以驗(yàn)證其安全性及使用劑量[63]。

3.老年人：針對老年人的研究較少，年齡≥65歲患者的治療效果及預(yù)后較差，老年人中環(huán)絲氨酸的不良反應(yīng)發(fā)生率可能增加，治療過程中需給予密切監(jiān)測，必要時(shí)減少環(huán)絲氨酸的使用劑量[43, 64-65]。

【推薦意見-5】 有關(guān)妊娠、哺乳期婦女，以及兒童、老年人使用環(huán)絲氨酸的臨床數(shù)據(jù)較少，在沒有其他藥物可選擇的情況下才能夠考慮使用(2C)。

十、環(huán)絲氨酸臨床應(yīng)用的適應(yīng)證

(1) RR-TB、MDR-TB、準(zhǔn)廣泛耐藥結(jié)核病(pre-XDR-TB)和XDR-TB的治療方案中，環(huán)絲氨酸應(yīng)作為耐藥化療方案的核心藥品之一；(2)復(fù)治結(jié)核病患者不能組成有效方案者； (3)初治結(jié)核病及肝功能損傷不能組成有效方案者；(4)結(jié)核性腦膜炎耐藥患者。

【推薦意見-6】 環(huán)絲氨酸主要用于耐藥結(jié)核病治療和因各種原因不能組成有效化療方案者。

十一、環(huán)絲氨酸臨床應(yīng)用的禁忌證

環(huán)絲氨酸禁用于嚴(yán)重焦慮、抑郁癥等精神病患者，或有癲癇、驚厥發(fā)作史的患者；嚴(yán)重肝腎功能受損患者或有酗酒史者慎用或不用[28]。對于出現(xiàn)不良反應(yīng)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性癥狀者，根據(jù)不良反應(yīng)輕重，可考慮減量并應(yīng)用抗過敏或營養(yǎng)神經(jīng)藥品，必要時(shí)停藥[63]。孕婦、哺乳期婦女為相對禁忌，常規(guī)不推薦使用，在無其他藥品可供選擇的情況下，哺乳期婦女服藥后乳兒需補(bǔ)充維生素B6[49]。

【推薦意見-7】 禁用于存在嚴(yán)重精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者；慎用于嚴(yán)重腎功能不全者(1B)。

十二、環(huán)絲氨酸臨床應(yīng)用的劑量與用法

口服成人常用劑量為每日2～3次，每次250 mg。WHO推薦每天平均劑量為15 mg/kg～20 mg/kg，或者每日的總劑量為500～1000 mg，可以達(dá)到治療效果和最小毒性[66]。

輕度至中度腎功能損傷患者的劑量應(yīng)降低，當(dāng)肌酐清除率<30 ml/min，推薦劑量為250 mg/d 或500 mg/次，每周3次；透析可除去56%的該藥，透析后建議用藥劑量調(diào)整為500 mg/次，每周3次。

輕度肝功能受損患者可不調(diào)整劑量。

在英國和美國，環(huán)絲氨酸已被許可用于兒童，建議對耐藥結(jié)核病可每日2次，每次口服5 mg/kg～10 mg/kg，或1 mg·kg-1·d-1～2 mg·kg-1·d-1，每日最大劑量為1000 mg。

有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以開展血藥濃度監(jiān)測，根據(jù)血漿藥物濃度水平來調(diào)整用藥劑量，通常血藥濃度不應(yīng)高于30 mg/L。

【推薦意見-8】 每日500～750 mg，分2～3次服用，需與維生素B6合用，有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)可根據(jù)血藥濃度(20 μg/ml ～35 μg/ml)調(diào)整用藥(1B)。

十三、環(huán)絲氨酸應(yīng)用的不良反應(yīng)監(jiān)測與處理

在治療開始時(shí)，應(yīng)向每例患者提示預(yù)期的毒性反應(yīng)，并評價(jià)精神神經(jīng)系統(tǒng)情況(詳見《環(huán)絲氨酸精神神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)評價(jià)表》)，每月隨診均需再次評價(jià)直至停藥。對于有自殺傾向的患者，應(yīng)將患者收入院，進(jìn)行24 h監(jiān)控，停用環(huán)絲氨酸，精神科會診，開始采用精神類藥品治療[43, 45, 57]。

如同時(shí)應(yīng)用異煙肼或丙硫異煙胺/乙硫異煙胺，并出現(xiàn)精神神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)者，環(huán)絲氨酸劑量可降低到每天500 mg[24, 31]。與氟喹諾酮類藥品聯(lián)合應(yīng)用出現(xiàn)精神神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)者，可降低環(huán)絲氨酸和氟喹諾酮類藥品的劑量。如果降低劑量后癥狀無改善，可考慮停用環(huán)絲氨酸。如停用環(huán)絲氨酸后癥狀仍然沒有改善，則需要停止異煙肼、丙硫異煙胺/乙硫異煙胺或氟喹諾酮類藥品的應(yīng)用，并進(jìn)行系統(tǒng)評估[24]。

【推薦意見-9】 服用環(huán)絲氨酸前及用藥期間需對患者進(jìn)行精神神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)評價(jià)，根據(jù)不良反應(yīng)的情況及時(shí)調(diào)整用藥劑量或停藥(1B)。

十四、環(huán)絲氨酸臨床應(yīng)用的注意事項(xiàng)

使用環(huán)絲氨酸時(shí)應(yīng)避免攝入高脂肪餐和酒精。丙硫異煙胺與環(huán)絲氨酸聯(lián)合應(yīng)用過程中可能出現(xiàn)抽搐，故2種藥品同時(shí)使用時(shí)應(yīng)避免采用大劑量。如有胃腸道反應(yīng)，建議減量使用，用藥2周后再增至標(biāo)準(zhǔn)劑量。維生素B6應(yīng)該給予所有服用環(huán)絲氨酸的患者，以減輕精神神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，每250 mg的環(huán)絲氨酸對應(yīng)增加50 mg維生素B6。

十五、結(jié)語

綜上所述，環(huán)絲氨酸治療結(jié)核病已有數(shù)十年歷史，因耐藥率低，與其他藥品無交叉耐藥性，組織穿透能力較強(qiáng)，臨床療效好，故作為核心抗結(jié)核藥品納入耐多藥結(jié)核病的治療方案中[7,67]。環(huán)絲氨酸主要的不良反應(yīng)為精神神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，但多數(shù)不必中斷治療，且減量或停藥后多數(shù)患者癥狀可緩解，值得臨床推廣使用。

執(zhí)筆者101149 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院(初乃惠、陳效友、聶文娟、荊瑋、滕田璐)

參與討論與撰寫本共識的單位與作者(排名不分先后)430030 武漢市肺科醫(yī)院(王衛(wèi)華、杜鵑)； 400016 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院(王璞)； 518112 深圳市第三人民醫(yī)院(鄧國防)； 330006 南昌，江西省胸科醫(yī)院(鄧愛花)； 266043 青島市胸科醫(yī)院(劉玉峰)； 102206 北京，中國疾病預(yù)防控制中心(劉劍君，李仁忠)； 050048 石家莊，河北省胸科醫(yī)院(吳樹才、李志惠、謝蘭品)； 410004 南華大學(xué)附屬長沙市中心醫(yī)院(李春香、裴異)； 410013 長沙，湖南省胸科醫(yī)院(楊坤云)； 130599 長春，吉林省結(jié)核病醫(yī)院(孫鵬、楊國立)； 200433 同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院(沙巍、顧瑾)； 154007 黑龍江省佳木斯市傳染病院(邱超)； 210003 南京市第二醫(yī)院(江蘇省傳染病醫(yī)院)(張俠、胡春梅)； 056002 河北省邯鄲市傳染病醫(yī)院(張春艷)； 101149 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院(陸宇、段鴻飛、戈啟萍、周文強(qiáng))； 830049 烏魯木齊，新疆維吾爾自治區(qū)胸科醫(yī)院(阿爾泰)； 350008 福建省福州肺科醫(yī)院(陳曉紅)； 450015 鄭州，河南省傳染病醫(yī)院(陳裕)； 550004 貴陽市公共衛(wèi)生救治中心(陳靜)； 150500 哈爾濱，黑龍江省傳染病防治院(金龍)； 132506 吉林市結(jié)核病醫(yī)院(姜曉雙)； 100095 北京老年醫(yī)院(曹文利)； 261041 濰坊市第二人民醫(yī)院(韓文革)； 212021 江蘇省鎮(zhèn)江市第三人民醫(yī)院(潘洪秋)； 710100 西安市胸科醫(yī)院(黨麗云、任斐)； 110044 沈陽市胸科醫(yī)院(陳巍)； 310003 杭州，浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院、浙江省結(jié)核病診療中心(蔡青山)； 710100 西安，陜西省結(jié)核病防治院(仵倩紅)；浙江省金華廣福腫瘤醫(yī)院(趙承杰)；100035 《中國防癆雜志》期刊社(薛愛華、李敬文、范永德、郭萌)

指導(dǎo)專家肖和平 成詩眀