螺內酯聯合貝那普利對心力衰竭患者治療效果及機制*

李璐娜， 張楊春， 蘭凱， 何睿穎， 陳旖旎

(成都市第三人民醫院 心內科， 四川 成都 610000)

心力衰竭(heart failure，HF)是心臟疾病發展的最終階段，患者因心輸出量不足主要表現為呼吸困難、乏力、水腫，甚至造成肝腎功能不全，嚴重者危及生命[1]。慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)在HF中占主要部分，臨床治療以血管擴張劑、正性肌力藥物等為主，但僅可在短期內控制病情發展，且長期用藥不僅不能改善其心功能，甚至可能增加死亡風險，因此，臨床探究新的用藥方案已成為研究熱點[2]。近年來，臨床較為廣泛使用的貝那普利屬于血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)，但該藥物長期使用后較易產生“醛固酮逃逸”現象，以致影響整體療效[3]；螺內酯是低效利尿劑，可顯著改善患者血管內皮功能；兩藥聯合應用起到協同作用[4]。本研究將螺內酯聯合貝那普利治療心力衰竭患者，觀察藥物對血清超敏肌鈣蛋白T(high sensitivity troponin T,hs-TnT)、超敏C-反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)和氨基末端腦鈉肽(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2013年6月-2019年2月接受治療的心力衰竭患者80例為受試對象，按照隨機數字表法均分為觀察組與對照組。納入標準：(1)符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[5]中有關CHF診斷標準，(2)左室射血分數(Left ventricular ejection fraction,LVEF)<40%，(3)符合美國紐約心臟病學會(new york heart association,NYHA)分級為Ⅰ～Ⅲ級，(4)經本人簽署知情同意書。排除標準：(1)對本研究藥物過敏者，(2)意識及溝通障礙者，(3)妊娠期及哺乳期婦女，(4)近6個月內曾服用抗心衰藥物治療者，(5)嚴重肝腎功能不全者。本研究獲得醫院倫理會員會批準，2組患者的臨床資料構成見表1。

1.2 方法

1.2.1治療方法 兩組患者均給予擴血管藥物、正性肌力藥物等治療，對照組在此基礎上給予口服貝那普利治療(北京諾華制藥有限公司，規格10 mg/片，國藥準字H20030514)，初始劑量為5 mg/次、1次/d，首次服藥需監測血壓，后期維持劑量為10 mg/次、1次/d。觀察組在對照組基礎上口服螺內酯片(江蘇正大豐海制藥有限公司，規格20 mg/片，國藥準字H32020077)20 mg/次、1次/d。兩組均以治療3個月為1個療程，均治療2個療程。

1.2.2檢測指標 于治療前及治療6個月時，行常規靜脈采血5 mL，以3 000 r/min離心10 min，提取血清；采用人hs-CRP化學發光免疫分析法試劑盒(武漢明德生物科技股份有限公司)測定hs-CRP水平，采用人腫瘤壞死因子α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)、酶聯免疫吸附法試劑盒(艾美捷科技有限公司)測定TNF-α水平，采用氧化應激和核因子-κB(Nuclear factor kappa beta,NF-κB)免疫熒光染色法試劑盒(碧云天生物技術研究所)測定NF-κB水平，所有試劑盒操作均嚴格按照試劑盒自帶說明書進行。采用ZONCARE-S3全數字彩色多普勒超聲診斷系統(武漢科爾達醫療科技有限公司)、探頭頻率為2.5～4.0 MHz，檢測相關指標[LVEF、左室舒張末期內徑(left ventricular end diastolic dimension，LVDd)、左室收縮末期內徑(left ventricular end-systolic dimension，LVDs)、左心室短軸縮短率(left ventricular fraction shortening，LVFS)]變化。采用迪瑞CS600B全自動生化分析儀(安徽圖氏生物科技有限公司)測定兩組患者血清hs-TnT、NT-proBNP、Ⅲ型前膠原氨基端肽(mouse procollagen Ⅲ N-terminal peptide，PⅢNP)。

1.3 臨床療效評估標準

參考《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[6]的規定，評估兩組患者治療3個月時的臨床療效。評價標準：顯效，臨床癥狀明顯改善，各項檢查均恢復正常水平，心功能[NYHA、B型利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)]提高≥2級，6 min步行試驗比治療前延長超過2級；有效，相關臨床癥狀有所消失，各項檢查指標基本恢復正常，1級≤心功能提高、6 min步行試驗比治療前延長<2級；無效，臨床癥狀未改善或加重，影像學檢查存在異常，心功能提高不足1級，6 min步行試驗與治療前無延長、或可能縮短；總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

1.4 觀察指標

比較2組患者短期(3個月時)臨床療效，并記錄其治療前、治療6個月時炎癥細胞因子(hs-CRP、TNF-α、NF-κB)、心臟彩色多普勒超聲指標(LVEF、LVDd、LVDs和LVFS)、心功能生化指標(hs-TnT、NT-proBNP和PⅢNP)變化，通過觀察其治療過程中的不良反應發生情況評估用藥安全性。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 臨床資料

兩組患者性別、年齡、病程、病理類型、NYHA分級等一般臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組心力衰竭患者臨床資料比較Tab.1 Comaparison of clinical data of patients with heart failure between the two groups

2.2 臨床療效

治療3個月時，兩組臨床療效比較，差異有統計學意義(P<0.05)；且觀察組有效率為90.00%，顯著高于對照組的72.50%，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組心力衰竭患者治療3個月時臨床療效比較[n(%)]Tab.2 Effect of spironolactone on clinical efficacy between the two groups at 3 months of treatment [n(%)]

2.3 血清hs-CRP、TNF-α和NF-κB水平

治療6個月時，兩組患者的hs-CRP、TNF-α和NF-κB水平較治療前均有顯著下降；且觀察組明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后2組心力衰竭患者血清hs-CRP、TNF-α、NF-κB水平Tab.3 Effect of spironolactone on the levels of serum hs-CRP, TNF-α and NF-κB between the two groups before and after treatment

注：(1)與同組治療前比較，P<0.05；(2)與對照組治療后比較，P<0.05。

2.4 LVEF、LVDd、LVDs及LVFS

治療6個月時，兩組患者LVEF和LVFS較治療前均有顯著上升；且觀察組明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。而LVDd和LVDs較治療前均有顯著下降；且觀察組明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 治療前后兩組心力衰竭患者LVEF、LVDd、LVDs及LVFS比較分)Tab.4 Effect of spironolactone on LVEF, LVDd, LVDs and LVFS between the two groups before and after

注：(1)與同組治療前比較，P<0.05；(2)與對照組治療后比較，P<0.05。

2.5 血清hs-TnT、NT-proBNP及PⅢNP水平

治療6個月時，兩組患者hs-TnT、NT-proBNP及PⅢNP水平較治療前均顯著下降；且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 治療前后兩組心力衰竭患者血清hs-TnT、NT-proBNP及PⅢNP水平比較Tab.5 Effect of spironolactone on the levels of serum hs-TnT, NT-proBNP and PⅢNP between the two groups before and after treatment

注：(1)與同組治療前比較，P<0.05；(2)與對照組治療后比較，P<0.05。

2.6 不良反應

治療過程中，觀察組患者中出現2例惡心嘔吐、1例高鉀血癥，對照組4例惡心嘔吐、3例頭暈、1例高鉀血癥，均無需特殊處理即可恢復，兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義(χ2=2.635，P=0.105)。

3 討論

CHF于臨床指的是因心肌梗死、血流動力學負荷過重、心肌病等引起的心肌損傷，為大多數心血管疾病的最終發展階段，患者主要表現出呼吸困難、乏力及體液潴留等癥狀，臨床主要使用藥物治療[7]。以往用藥中利尿、強心、擴血管等藥物，其短期內改善患者血流狀態效果較好，但長期療效不佳，故而如何選擇合理藥物治療控制病情發展已成為我國年齡社會重要的公共健康問題。現臨床轉以長期、修復性策略，目的是改善衰竭心臟的生物學性質，進而直接性提高心功能，降低病死率。相關研究發現，CHF的病情發展一方面與神經內分泌系統過渡激活有關，另一方面與心肌重構密切相關，兩者可互相影響，形成惡性循環[8]。其中神經內分泌系統又分為交感神經系統及腎素-血管緊張素-醛固酮系統，一旦過度興奮則不僅會影響體內去甲腎上腺素的分泌，從而增強其心肌收縮力，加快心率，且還會導致血管緊張素Ⅱ的增加，以致損傷血管內皮細胞及組織，形成細胞核重構[9]。再者心機細胞上的血管緊張素Ⅱ可增加收縮蛋白的合成，且隨著膠原纖維的增多，共同造成心室重構現象[10]。本研究基于該病的病因病機及論治原則，采用螺內酯聯合貝那普利的方案治療，結果顯示，該治療方案在緩解患者臨床癥狀、降低其炎癥因子水平、提高心功能方面具有明顯優勢，有利于預后。魏梅等[11]將兩者藥物聯合應用于急性前壁心肌梗死患者的治療中，發現其可有效糾正患者左心室重構現象，且對心率變異性的提高具有明顯意義，與本研究期望結果一致。

有關心力衰竭的治療中ACEI屬于我國已批準使用的抗心力衰竭的基礎藥物，其中貝那普利主要通過抑制外周或中樞神經系統內血管緊張素Ⅱ的分泌，進而達到理想的擴血管作用，有利于心肌灌注的改善，且還可直接作用于交感神經系統，進而糾正過度激活反應，發揮有效改善心功能的作用[12]。但值得注意的是，隨著醫學不斷對治療藥物的研究，諸多學者發現ACEI類藥物短期內使用效果較為明顯，但長期服用后較易出現“醛固酮逃逸現象”，指的是心力衰竭患者心臟內醛固酮水平隨著病情發展惡化呈現上升趨勢，而長期使用ACEI類藥物，其基因多樣性可能作用于醛固酮的合成，因此無法保證醛固酮水平的穩定降低[13]。因此，本研究在貝那普利的基礎上聯合螺內酯治療，其結果顯示，觀察組治療后的臨床療效得到明顯提高，且相關炎癥因子水平顯著下降，考慮可能與螺內酯屬于醛固酮受體抑制劑，其聯合貝那普利后可在一定程度上彌補ACEI類藥物治療的缺陷，達到理想的治療效果。炎癥因子的異常升高同樣在心力衰竭病情的發展中具有重要意義，可導致心血管系統引發炎癥反應，進而加重病情，其中hs-CRP甚至可作為患者心功能不全程度的評估指標[14]。而螺內酯對炎癥細胞因子的作用機制尚不明確，考慮可能是因為該藥物可一直醛固酮活性，與貝那普利聯合可糾正改善患者心室重構，而病情的好轉及消退則有利于局部炎癥反應的降低。考慮CHF治療重點之一為心功能的提高，本研究將hs-TnT、NT-proBNP、PⅢNP等指標作為觀察對象，因此本研究通過對以上指標的觀察檢測，結果顯示，觀察組治療后的心功能更佳，其LVEF、LVDd等心臟彩色多普勒超聲指標與hs-TnT等生活指標均得到更為明顯的改善，分析原因，螺內酯其結構同醛固酮，不僅可通過阻斷離子交換而抑制醛固酮的分泌，進而減少貝那普利造成的“醛固酮逃逸現象”，還可對膠原進行抑制作用，從而直接減輕心肌纖維化程度，有利于心功能的提高。另外，螺內酯對CHF患者血管內皮功能的改善同樣具有理想的改善效果，可一定程度上提高內皮一氧化氮的合成，達到擴血管、降血壓作用。而兩組患者治療后的相關不良反應比較均無統計學意義，一方面證實兩者藥物聯合使用后并不會增加治療過程中相關不良反應，另一方面，本研究涉及樣本量過少，觀察時間較短，有待加強后再次深入探討，而相關研究顯示，ACEI藥物聯合螺內酯治療劑量一旦達到50 mg/d，則可能增加高血鉀癥發生風險，需引起注意[15]。

綜上所述，在貝那普利的基礎上聯合螺內酯確可有效改善心力衰竭患者炎癥反應，提高其臨床療效，且還可顯著提高心功能，且不會增加臨床相關不良反應發生風險。