140例膽道閉鎖患兒臨床特征分析

陳敏霞 李旭芳 徐翼 葉家衛 楊花梅 房春曉 王艷玲 譚麗梅

膽道閉鎖(biliary atresia，BA)是嬰兒期常見的嚴重肝膽系統疾病之一，如果不進行及時有效的外科干預治療，患兒自然死亡率接近100%[1]。目前認為膽道閉鎖的及時診斷和早期手術可為患兒爭取到相對長久的自體肝生存時間，顯著改善預后[2]，但我國BA患兒的平均手術年齡在70 d以上。現對140 BA患兒的臨床特征進行分析，以期幫助更多的兒內科醫生提高對該病的診療水平。

資料與方法

一、 一般資料

收集2016年9月至2019年8月廣州市婦女兒童醫療中心收治的140例經外科膽道造影術確診為BA患兒的病歷資料，其中男81例，女59例，分析患兒的臨床表現、生化指標、肝膽超聲、磁共振胰膽管造影(MRCP)特點。

膽道閉鎖的診斷標準參照《膽道閉鎖診斷及治療指南(2018版)》[3]，所有患兒符合膽道閉鎖的臨床表現，最后均經外科膽道造影術確診為膽道閉鎖。

二、研究方法

(一)臨床指標：患兒性別、胎齡、出生體質量，發病年齡、第1次就診時間、第1次抽血行肝功能檢查時間、確診為膽道閉鎖時間，糞便顏色，肝、脾大小和質地。

(二)實驗室指標：①生化指標：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)，天冬氨酸氨基轉移酶(AST)，總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)，堿性磷酸酶(ALP)，γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GT)，總膽汁酸(TBA)水平；②病原學檢測：甲肝病毒(HAV)、乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒(HCV)、巨細胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、單純皰疹病毒(HSV)、腸道病毒(EV)感染情況。③影像學檢查：(1)肝膽超聲檢查：使用Simens Acuson S2000和東芝SSA-660A 彩色多普勒超聲診斷儀，頻率為(7.5～10)MHz的線陣探頭和 (3.5～6)MHz的凸陣探頭。檢查前患兒禁食4～5 h，并且在安靜狀態下取平臥位檢查，重點觀察肝門區有無纖維斑塊，同時記錄有無膽囊、空腹膽囊大小、餐后膽囊收縮情況及肝內膽管有無擴張。若肝門區有纖維斑塊或無膽囊或膽囊充盈欠佳伴餐后膽囊收縮不良則診斷為BA。(2) MRCP：采用Philips Achieva 1.5T雙梯度超導型MR掃描儀，相控陣5通道心臟并行采集線圈。檢查當日患兒禁食水4～5 h，檢查前給予10%水合氯醛0.5 mL/kg口服，待其熟睡后進行檢查。主要觀察膽總管及肝管是否顯影，有無肝門區高信號影，有無膽囊，如有膽囊觀察充盈情況。由2名高年資放射科醫師分析圖像并給出診斷。若未見連續的左右肝管，肝總管、膽總管未顯示，伴或不伴小膽囊，則診斷為BA。

三、統計學方法

結 果

一、臨床資料

140例患兒中6例為早產兒，胎齡35周～36+6周，其余均為足月兒。6例早產兒均為適于胎齡兒，134例(95.71%)足月兒中5例為小于胎齡兒，3例大于胎齡兒。患兒平均出生體質量為(3107±385)g。

黃疸出現的中位時間為3.0(3.0，5.0)d，因黃疸初次就診的時間為15.0(5.0，42.0)d。在生后1個月內行第一次肝功能檢查的僅28例(20%)，78例(55.71%)在生后1～2月間首次行肝功能檢查，甚至有3例(2.14%)3月齡以后才行第一次肝功能檢查，第一次肝功能檢查時間為(47.23±22.09)d。在1～2月齡經手術確診的有28例(20%)，95例(67.86%)在生后2～3月齡確診，在3月齡以后確診的有17例(12.14%)，確診時間為(73.86±20.99)d。

140例患兒就診時排典型白陶土樣便51例(36.43%)，81例(57.86%)排淡黃色大便， 8例(5.71%)排黃色便。130例(92.86%)患兒有不同程度的肝臟腫大，106例(75.71%)肝臟質地Ⅱ度以上，64例(45.71%)患兒有不同程度的脾臟腫大，其中35例(25%)患兒質地Ⅱ度以上。

二、實驗室檢查

140例BA患兒入院時ALT為 (169.26±126.97)U/L，AST為(246.78±232.77)U/L，ALP為 (637.11±256.89)U/L，總膽紅素為 (166.71±51.56)μmol/L，最高 410.4 μmol/L，最低83.3 μmol/L，結合膽紅素為 (129.37±41.77)μmol/L，最高327.8 μmol/L，最低56.7 μmol/L。γ-GT 為 (491.65±474.51)U/L，最高 3545 U/L，最低 49 U/L，≥300 U/L的僅79例(56.43%)，有7例γ-GT <100 U/L。61例γ-GT <300 U/L的患兒入院時γ-GT為(182.18±69.92)U/L，治療1周后為(263.67±164.61)U/L，與治療前相比差異有統計學意義(P<0.05)，ALT、AST、ALP、TBil及DBil治療前后無明顯變化(見表1)。65例(46.23%)患兒CMV陽性，其中CMV-IgM陽性 46 例(32.86%)，CMV DNA陽性 48例(34.28%)，CMV-IgM、CMV DNA同時陽性29例(20.71%)，HSV-IgM陽性 3例，HBV感染1例。

表1 61例γ-GT<300 U/L的患兒入院時和治療1周后生化指標比較(±s)

三、影像結果分析

140例患兒中35例(25%)肝膽超聲表現為肝門區纖維斑塊，35例(25%)表現為無膽囊，55例(39.29%)表現為膽囊充盈差，收縮欠佳，總陽性率89.28%。123例患兒行MRCP檢查，87例(70.73%)表現為未見連續的左右肝管，肝總管、 膽總管未顯示，伴或不伴小膽囊。15例B超陰性的患兒中有8例MRCP陽性。

討 論

目前，胎齡和出生體質量與BA的關系尚無統一認識。Yoon等[4]報道，<2 500 g的嬰兒BA發病率要高于體質量正常的嬰兒，并認為過低的胎齡體質量是BA的獨立危險因素之一。但Mowat[5]研究顯示，正常體質量兒BA發生率更高。本研究顯示，140例患兒中僅有6例為早產兒，足月兒發病例數遠遠多于早產兒，正常體質量兒占94.29%，僅有5例患兒為小于胎齡兒，相比而言正常體質量兒發病率更高，與寧禹等[6]的報道一致。

研究認為，生后2個月是施行Kasai手術最佳時間點，但我國許多BA患兒就診時已錯過最佳手術年齡。本研究顯示BA患兒的手術確診時間為(73.86±20.93)d，與陳小麗等[7]的報道一致。進一步分析發現140例患兒黃疸發病的中位時間為3.0(3.0，5.0)d，但出現黃疸后第1次就診的中位時間為15.0(5.0，42.0)d，這可能與很多家長對黃疸不夠重視有關。出現黃疸后大部分患兒至少有1次以上的就醫經歷，但因許多兒內科醫生對BA的警惕性不高，在經過較長時間觀察或內科保守治療效果不好的情況下才考慮評估膽紅素情況，導致很大一部分BA患兒延誤診斷。2013年的《中國大陸地區膽道閉鎖診斷與治療專家共識》[8]推薦對出生后2周(母乳喂養3周)黃疸持續患兒行肝功能檢查，但本研究顯示BA患兒第1次抽血行肝功能檢查的時間為(47.22±22.09)d，遠遠遲于共識推薦的3周。因此，要提高膽道閉鎖的早期診斷率，必須提高兒內科醫生對該病的診療水平。

為了盡可能早期診斷，一些國家和地區提出使用糞便彩色卡片進行篩查，有研究報道證實糞便比色卡確實可以幫助早期識別BA[9,10]。但需注意的是BA患兒早期并不一定出現典型的白陶土樣糞便。本研究顯示僅37.14%的BA患兒確診時排典型的白陶土樣便，大部分患兒排淡黃色糞便。因此，對于排淡黃色糞便的患兒也需盡快完善相關輔助檢查鑒別。此外，也不能因患兒排黃色大便就完全排除BA，本研究顯示有少部分(5.71%)患兒確診時仍排黃色大便。

本研究顯示92.86%的BA患兒有不同程度的肝臟腫大，且大部分質地為Ⅱ度以上，將近半數患兒有不同程度的脾臟腫大，且半數以上質地為Ⅱ度以上。因此，黃疸的患兒如果查體發現肝、脾腫大且質地Ⅱ度以上需警惕膽道閉鎖的可能。

γ-GT是膽管系統損傷的敏感指標，既往研究認為γ-GT≥300 U/L診斷BA的特異度高達98.1%[11]。本研究140例患兒γ-GT≥300 U/L的僅79例(56.43%)，說明γ-GT≥300 U/L診斷BA的敏感性并不高。有研究顯示，低γ-GT水平的BA患兒預后更差[12]。本研究中有將近半數BA患兒γ-GT <300 U/L，對于其中52例大便顏色不典型的患兒選擇治療1周后復查，治療后ALT、AST、TBil、DBil、ALP變化均不明顯，但γ-GT與入院時相比升高，差異有統計學意義。因此，對于γ-GT<300 U/L的患兒可動態監測γ-GT水平，如果γ-GT呈進行性升高趨勢，膽紅素特別是直接膽紅素水平無明顯下降，也需警惕膽道閉鎖可能。

目前研究認為圍生期CMV感染可能是BA的病因之一，且與未感染CMV的BA患兒相比預后更差[13-15]。本研究中CMV陽性率為46.43%，說明BA患兒中確實存在較高的CMV感染率。因此，臨床遇到膽汁淤積癥患兒存在CMV感染時不應該僅關注于抗病毒治療，還需注意排除膽道閉鎖可能。除CMV外其他少見的病原還有單純皰疹病毒、HBV。

肝膽超聲檢查目前仍是診斷嬰兒膽道疾病的首選檢查方法，其中以肝門區纖維斑塊的特異度最高。Nematti等[16]研究結果驗證其診斷BA的特異度為100%，但敏感度只有25%，這可能與醫生的臨床水平有關。本研究中25%的BA患兒B超發現肝門區纖維斑塊，對于此類患兒要高度警惕膽道閉鎖可能。除此之外，還有25%的患兒表現為無膽囊，更多的患兒(39.29%)則表現為膽囊充盈差，收縮欠佳，對于這些患兒最好結合MRCP情況協同診治。本研究中MRCP的總陽性率為70.73%，15例B超陰性的患兒MRCP陽性的有8例，說明B超與MRCP相結合能進一步提高BA的影像學診斷率。

綜上所述，提高膽道閉鎖的早期診斷率的關鍵在于提高兒內科醫生對該病的認識。臨床上出現黃疸持續不退或反復，伴有肝脾增大質地變硬，排淡黃色大便特別是白陶土樣大便時應考慮到BA的可能，盡早抽血行肝功能檢查，對于巨細胞感染的膽汁淤積癥患兒也要注意排除膽道閉鎖可能，肝膽超聲聯合MRCP檢查可進一步提高BA的診斷率。