探討建立乙肝相關慢加急性肝衰竭預后影響因素分析的新模型

龔志偉，鄧存良

西南醫科大學附屬醫院 感染科，四川瀘州 646000

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是在慢性肝病基礎上，由不同誘因引起，短期內出現膽紅素升高、凝血功能障礙等肝衰竭表現，同時可出現肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)、腹水、電解質紊亂、感染、肝腎綜合征、肝肺綜合征等并發癥，以及多器官功能衰竭[1]。我國乙肝人口巨大，目前乙肝相關慢加急性肝衰竭(hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure，HBV-ACLF)是我國最常見的肝衰竭類型[2-3]。終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)以血清肌酐、總膽紅素、國際標準化比值(international normalized ratio，INR)及肝病病因為指標，廣泛應用于患者終末期肝病預后及肝移植前的評估，得分高的患者預后差，短期內死亡的可能性更大[4-5]。但該模型未納入慢加急性肝衰竭相關并發癥及炎癥指標，可能對疾病預后預測的準確性有一定的影響。故本研究納入并發癥及有關炎癥指標進一步分析，擬探討臨床常見指標及ACLF主要并發癥對患者90 d預后的價值并建立新模型，評價其與MELD評分系統的差異。

資料與方法

1 資料 收集西南醫科大學附屬醫院2014年3月- 2018年3月收治的乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭患者266例作為建模組；另收集該院2018年4月- 2019年3月90例HBV-ACLF患者作為驗證組。隨訪并獲得患者的臨床結局，根據患者90 d的臨床結局將其分為生存組和死亡組。所有患者入院后均予以一般內科治療。診斷標準：所有患者經2018年版《肝衰竭診治指南》的診斷標準確診為乙肝相關慢加急性肝衰竭[1]。排除標準：1)合并其他病毒感染(如甲、丙、丁、戊型肝炎病毒、巨細胞病毒、EB病毒等)感染；2)惡性腫瘤、自身免疫性肝病、藥物性肝炎、酒精性肝病、脂肪肝；3)合并有HIV感染、結核及嚴重心肺疾病等。

2 觀察指標 1)一般資料：性別、年齡；2)凝血功能：國際標準化比值、凝血酶原活動度(PTA)、凝血酶原時間(PT)；3)血常規：白細胞(WBC)、紅細胞分布寬度(RDW)；4)血生化：谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、白蛋白(ALB)、肌酐(Cr)、血清鈉(Na)；5)并發癥：肝性腦病、肝腎綜合征、感染、消化道出血；6)MELD評分=3.8×Ln[膽紅素(mg/d1)]+11.2×Ln(INR)+9.6×Ln[肌酐(mg/d1)]+6.4。分值越高，其風險越大，生存率越低。

3 統計學方法 使用SPSS20.0及Medcalc8.11.3.0統計學軟件進行數據分析。觀測資料中的計量數據，正態資料以-x±s描述。兩組間的比較為成組t檢驗或校正t檢驗，偏態資料以中位數Md(P25，P75)描述，組間比較行秩檢驗。計數資料以例數及率描述，組間比較為χ2檢驗或校正χ2檢驗。此外，影響因素的綜合分析為多因素非條件logistic回歸，采用逐步后退法進行變量的選擇和剔除。預測診斷價值分析為接收者工作特征(receiver operation characteristic，ROC)曲線分析，多指標聯合應用以logistic回歸結果構建新的預測變量。檢驗水準為雙側α=0.05。

表1 兩組HBV-ACLF患者一般及臨床資料比較Tab.1 General and clinical characteristics comparison between the survival group and the death group

結 果

1 單因素分析 研究共納入266例HBV-ACLF患者，年齡17 ～ 74歲，其中男性222例，女性44例，生存組共182例，死亡組84例，兩組性別、年齡、ALT、AST、腹水情況無統計學差異(P＞0.05)；兩 組INR、PTA、PT、WBC、RDW、TBIL、ALB、Cr、Na、肝性腦病、肝腎綜合征、感染、消化道出血差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

2 HBV-ACLF患者預后影響因素多因素分析 將單因素分析有統計學意義(P＜0.05)的指標進行多因素分析，使用BOX-Tidwell方法檢驗連續型自變量與logit(P)間有線性關系，運用容忍度、方差膨脹因子及特征根系統，檢驗自變量之間的多重共線性，排除PT,將INR、PTA、WBC、RDW、TBIL、Alb、Cr、Na、HE、肝腎綜合征、感染、消化道出血進行多因素logistic回歸分析。結果顯示：RDW、肝性腦病、肌酐、INR為HBV-ACLF患者死亡發生的危險因素，其OR值分別為1.135、3.625、1.016、1.999(P＜0.05)。由其見發生肝性腦病患者死亡率為未發生肝性腦病患者的3.625倍，故及時發現肝性腦病對患者預后有重要影響；而WBC、Na、PTA、TBIL、ALB等因素無統計學意義，未進入模型。見表2。

3 建立HBV-ACLF患者預后預測模型 以死亡組為陽性樣本，以生存組為陰性樣本。采用兩種方式建立患者預后預測模型：1)以MELD評分作為預測變量，建立預后診斷ROC分析模型：經分析知MELD評分具有一定的診斷價值，ROC-AUC為0.779。各診斷參數見表3。ROC曲線見圖1藍色曲線。2)將前述二元logistic回歸分析篩選出的變量HE、Cr、INR、RDW，根據回歸系數(B值)作為危險因素的權重，構建新的預測變量(表2，New model)，建立新的ROC分析模型：經分析知新模型具有較高的診斷價值，ROC-AUC為0.824。各診斷參數亦見表3。ROC曲線見圖1紅色曲線。3)模型的評價：新模型曲線下面積與MELD評分相比，Z值為2.21，P=0.027。即新模型對HBVACLF患者90 d死亡的預測能力顯著優于MELD評分。

4 模型的再次驗證 再次納入HBV-ACLF患者90例，其中男性77例，女性13例，死亡30例，死亡率為33.3%。兩組性別、年齡、生化指標、并發癥等差異均無統計學意義(P＞0.05)。仍按前述方法建立兩套ROC分析模型，見圖2。兩組ROC曲線下面積分別為0.846、0.775(兩模型比較，Z=2.090，P=0.036)，即新模型對HBV-ACLF患者90 d預后的預測能力較MELD評分更好。驗證結果與前相同。

表2 Logistics 回歸分析參數Tab.2 Parameters of logistic regression analysis

表3 新模型與MELD的預測結果比較Tab.3 Comparison of prognostic value between the new model and MELD

圖 1 MELD和新模型的ROC曲線Fig.1 ROC curves of MELD and the new model for detecting HBVACLF

圖 2 再次驗證MELD和新模型診斷HBV-ACLF診斷效能的ROC曲線Fig.2 Reassessing diagnostic performance of MELD and the new model for detecting HBV-ACLF

討 論

慢加急性肝衰竭臨床表現復雜，并發癥多，死亡率高[6-7]。目前肝衰竭的內科治療尚缺乏特效藥物和手段，早期診斷、早期治療是關鍵[1]。目前還沒有理想的方法用于HBV-ACLF患者短期預后的評估[8-9]。

既往有研究報道年齡與預后有關，如Shi等[10]報道的年齡是預測患者死亡的獨立危險因素。本研究中生存組的平均年齡較死亡組低，但差異無統計學意義。考慮與本研究為單中心研究且納入病例數較少有關。

INR為反映凝血功能的一個指標。由于肝是合成凝血因子的主要場所，肝受損可能會出現相應的凝血功能障礙[11]。INR是判斷乙肝相關慢性肝病死亡風險的一個重要的指標[12]。本研究中生存組與死亡組相比，生存組INR平均值小于死亡組(P＜0.001)，研究結果也認為應把INR納入判斷患者預后中。

肝性腦病是慢加急性肝衰竭的嚴重并發癥，也是HBV-ACLF患者死亡的重要原因。肝性腦病的病理生理復雜，高氨血癥、全身性炎癥及遺傳因素都起著重要作用[13]。本研究中顯示肝性腦病在死亡組中占46.4%、生存組中占13.2%(P＜0.001)，認為肝性腦病可作為HBV-ACLF患者預后的獨立危險因素。這與吳娟等[6]的研究結果一致。早期發現肝性腦病，對預后有重要影響。

肌酐作為反映腎功的一個指標，對肝腎綜合征的判定有重要意義。本研究通過單因素及多因素分析后，認為肌酐可作為判斷預后的危險因素。 RDW是血常規中反映外周血紅細胞異質性的一個參數，檢測價格便宜且容易獲取。有研究顯示RDW與慢性乙型病毒性肝炎患者病情的嚴重程度有關[14]。全身炎癥反應在肝衰竭的發展中起著重要作用[15]。外周血RDW水平隨炎癥嚴重程度的增加而升高[16]。本研究中，生存組平均RDW較死亡組低(P＜0.001)。RDW越高，死亡風險可能越高。 MELD評分已經用于評估各種肝病預后，包括不同原因導致的嚴重肝病肝移植時機的評估，但是診斷的特異性和敏感度不高，它沒有包括肝性腦病、感染、出血等并發癥[17]及炎癥指標。炎癥可導致肝衰竭病情加重，死亡率升高，早期發現及時處理對肝衰竭預后有重要意義[18]。膽紅素在本研究中為非獨立危險因素，可能與樣本量較小有關，有待擴大樣本進一步評估。本研究中消化道出血并非獨立危險因素，可能與對出血的及時治療和抗生素的應用有關[6]。本研究將炎癥指標及并發癥等進行分析，建立新模型并再次納入驗證樣本進行驗證，認為新模型較MELD評分有更好的預測價值。本研究為單中心、回顧性研究，樣本量相對較少，未進入模型的指標并非無臨床意義，仍需后續更大樣本及多中心研究評估。

綜上所述，肝性腦病、肌酐、INR、RDW是HBV-ACLF患者90 d預后的獨立預測因素；新模型對HBV-ACLF患者的短期預后較MELD評分可能具有更好的預測價值，但需大樣本多中心的前瞻性研究進一步驗證。