血漿同型半胱氨酸與腦微出血及腦白質(zhì)疏松分級(jí)的相關(guān)性研究

廖 丹，許 麗

(遼陽市中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 遼陽111000)

腦微出血(cerebral microbleed，CMB)是出血性腦卒中患者的出血性轉(zhuǎn)化具有早期預(yù)測價(jià)值的疾病。腦白質(zhì)疏松(1eukoaraiosis，LA)嚴(yán)重程度直接決定腦梗死患者的預(yù)后情況。研究認(rèn)為，LA與缺血性腦血管疾病、腦動(dòng)脈硬化、衰老存在密切相關(guān)[1]。CMB與LA的嚴(yán)重程度有關(guān)，且能夠反映顱內(nèi)出血傾向，對(duì)腦出血的發(fā)生起著預(yù)示作用[2]。但CMB屬于無癥狀性疾病，僅在發(fā)展至終末期時(shí)，可以通過磁共振成像技術(shù)找到小范圍的圓形信號(hào)丟失征象[3]。而LA與CMB相似，通常需采用磁共振成像技術(shù)采用明確診斷。血漿同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)增高被認(rèn)為是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[4]。研究認(rèn)為，動(dòng)脈硬化程度與Hcy水平高低有關(guān)[5]。動(dòng)脈硬化程度會(huì)促進(jìn)患者LA級(jí)別升高，LA級(jí)別升高會(huì)引發(fā)患者的CMB出血傾向[6]。本研究擬對(duì)血漿同型半胱氨酸用于腦小血管病患者的腦微出血及腦白質(zhì)疏松分級(jí)的相關(guān)性及診斷有效性進(jìn)行觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年2月至2019年3月本院神經(jīng)內(nèi)科收治的行核磁共振檢查發(fā)現(xiàn)腦微出血(Cerebral microbleeds，CMB)和/或腦白質(zhì)疏松(leukoaraiosis,LA)患者125例作為觀察樣本，另依據(jù)觀察樣本選取110例相匹配年齡、性別數(shù)據(jù)的同期來院的健康體檢者作為對(duì)照樣本。本研究符合赫爾辛基宣言，經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審議并通過。觀察樣本男69例、女56例，年齡40-80歲，平均年齡(60.60±10.45)歲；對(duì)照樣本中男58例、女52例，年齡40-80歲，平均年齡(60.59±10.76)歲；兩種樣本的性別、年齡無顯著差異(P>0.05)，可比性強(qiáng)。

1.2 樣本入組標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1診斷標(biāo)準(zhǔn) LA影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：在T2WI、T2-FLAIR 圖像能夠發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)腦室周圍白質(zhì)、半卵圓中心區(qū)出現(xiàn)彌漫性融合的高信號(hào)或斑點(diǎn)狀、斑片狀影。CMB診斷標(biāo)準(zhǔn)為在側(cè)腦室、額角、枕角附近的病灶直徑>10 mm時(shí)認(rèn)為是腦白質(zhì)疏松。

1.2.2納入標(biāo)準(zhǔn) 觀察樣本經(jīng)臨床癥狀檢查及磁共振證實(shí)均符合LA、CMB的診斷標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)照樣本均為健康體檢者；年齡18-80歲。

1.2.3排除標(biāo)準(zhǔn) 存在腦外傷、腦腫瘤、腦血管畸形等非原發(fā)性顱內(nèi)病變患者；中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染者；免疫功能缺陷患者；存在甲狀腺功能低下、惡性貧血、腫瘤、銀屑病、單純高Hcy血癥、糖尿病等嚴(yán)重影響Hcy水平患者；治療期間需要服用維生素B、抗癲癇藥物、利尿劑等存在血漿Hcy水平影響的藥物者。

1.3 方法在研究樣本入院后均進(jìn)行一般資料采集(性別、年齡)；同時(shí)運(yùn)用MRI檢查，采用GE 3.0T Signa Excite HD MR成像系統(tǒng)進(jìn)行檢查，包括：T1、T2、T2梯度回波T2液體衰減反轉(zhuǎn)回復(fù)序列以及T2*加權(quán)成像序列。觀察樣本于入院次日晨起采集肘靜脈血5 ml，對(duì)照樣本于體檢當(dāng)日采集肘靜脈血5 ml，采用全自動(dòng)生化分析儀對(duì) Hcy進(jìn)行檢測。Hcy的正常參考值為5-15 μmol/L。

1.4 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) LA分級(jí)[7]0級(jí)，無LA；1級(jí)，輕度LA，MRI可見雙側(cè)腦室周圍前、中、后部的白質(zhì)區(qū)域存在散在的斑點(diǎn)的局限性病灶；2級(jí)，中度LA，MRI圖像可見非融合性、局限性或部分融合性的斑片狀病灶；3級(jí)，重度LA，MRI圖像可見病灶區(qū)域出現(xiàn)融合成片狀影，病灶累及整個(gè)側(cè)腦室周圍白質(zhì)區(qū)域。CMB分級(jí)(半定量法)[8]：0級(jí)，無；1級(jí)，1-4個(gè)；2級(jí)，5-9個(gè)；3級(jí)：≥10個(gè)微出血病灶。MRI檢查結(jié)果由兩名神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)診斷經(jīng)驗(yàn)豐富的影像科醫(yī)師分別獨(dú)立完成，意見不統(tǒng)一時(shí)由另一名副主任醫(yī)師匯總意見加以判定。

2 結(jié)果

2.1 不同CMB分級(jí)患者的數(shù)據(jù)比較Hcy水平在不同CMB分級(jí)患者間比較均存在顯著差異(P<0.05)，見表1。

表1 不同CMB分級(jí)患者的數(shù)據(jù)比較

注：與對(duì)照樣本比較，aP<0.05；與LA 0級(jí)比較，bP<0.05；與LA 1級(jí)比較，cP<0.05；與LA 2級(jí)比較，dP<0.05。

2.2 不同LA分級(jí)患者的數(shù)據(jù)比較Hcy水平在不同LA分級(jí)患者間比較均存在顯著差異(P<0.05)，見表2。

表2 不同LA分級(jí)患者的數(shù)據(jù)比較

注：與對(duì)照樣本比較，aP<0.05；與CMB 1級(jí)比較，bP<0.05；與CMB 2級(jí)比較，cP<0.05；與CMB 3級(jí)比較，dP<0.05

2.3 Hcy水平與患者的LA分級(jí)及CMB分級(jí)的相關(guān)性及診斷能力經(jīng)Spearman相關(guān)分析，測得Hcy與LA分級(jí)呈正相關(guān)(r=0.334，P=0.000)；Hcy與CMB分級(jí)呈正相關(guān)(r=0.354，P=0.000)。ROC曲線分析結(jié)果確定，Hcy用于LA、CMB診斷的曲線下面積分別為：0.815(95%CI：0.759-0.862)、0.818(95%CI：0.763-0.866)；診斷閾值分別為>16.92 μmol/L、>15.368 μmol/L。見圖1。

圖1 Hcy用于LA及CMB診斷(左圖LA、右圖CMB)

3 討論

LA的發(fā)生主要是受腦組織內(nèi)的中小動(dòng)脈病變的影響，在腦深部白質(zhì)區(qū)域的動(dòng)脈血管由于側(cè)支循環(huán)建立不充分，引發(fā)腦血管病變，形成LA。腦動(dòng)脈硬化程度會(huì)影響LA分級(jí)[9]。CMB通常見于腦動(dòng)脈硬化嚴(yán)重患者，LA發(fā)生后，腦神經(jīng)纖維產(chǎn)生缺血缺氧性脫髓鞘病變，產(chǎn)生腦組織疏松及水腫樣改變。CMB患者也見于LA患者。研究證實(shí)，腦血管疏松樣病變進(jìn)一步發(fā)展會(huì)形成腦微出血病灶[10]。LA分級(jí)升高預(yù)示著出血病灶增加，LA分級(jí)升高是腦白質(zhì)疏松變性范圍的增加。

Hcy是甲硫氨酸循環(huán)代謝過程中產(chǎn)生的一種含巰基的中間產(chǎn)物。在人體正常代謝過程中，Hcy與甲基結(jié)合形成具有生物活性的甲硫氨酸，參與多種人體物質(zhì)代謝過程，如腎上腺素、肉堿、膽堿等。Hcy在健康人群的血漿中含量極低，僅有1-2%的Hcy以離子狀態(tài)存在于血液中，只有在人體Hcy的代謝能力異常的情況下，被排擠在細(xì)胞外的Hcy才會(huì)成為血液中的危險(xiǎn)因子，甚至形成高Hcy血癥[11]。研究認(rèn)為，急性腔隙性腦梗死患者的血清Hcy可以作為獨(dú)立診斷指標(biāo)及預(yù)后評(píng)價(jià)的生物標(biāo)志物[12]。研究統(tǒng)計(jì)，中國高血壓患者死亡的的危險(xiǎn)因素之一是高Hcy血癥，高Hcy血癥的發(fā)生與亞甲基四氫葉酸還原酶的基因型改變有關(guān)[13]。由于細(xì)胞外的Hcy水平升高，難以與細(xì)胞內(nèi)的甲基結(jié)合，致使甲硫氨酸循環(huán)代謝通路受抑制，對(duì)機(jī)體內(nèi)的多組重要代謝循環(huán)產(chǎn)生不良影響。同時(shí)，Hcy在增加血管內(nèi)氧自由基的同時(shí)，具有抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮活性，增加血栓風(fēng)險(xiǎn)的特點(diǎn)[14]。研究統(tǒng)計(jì)，Hcy水平升高是引發(fā)腦卒中、大腦動(dòng)脈粥樣硬化、微血管舒縮功能障礙等腦部疾病的潛在病理機(jī)制[15]。本研究顯示，與對(duì)照樣本相比，LA、CMB患者Hcy水平均顯著升高，且Hcy水平與LA、CMB分級(jí)間均呈正相關(guān)，即Hcy水平隨LA、CMB分級(jí)升高而升高。研究認(rèn)為，Hcy水平升高會(huì)導(dǎo)致2型糖尿病患者伴發(fā)微血管病變[16]。同時(shí)，本研究同時(shí)通過Hcy水平來構(gòu)建LA、CMB的診斷指標(biāo)，結(jié)果顯示，Hcy用于LA、CMB診斷的ROC曲線下面積分別為：0.815、0.818，診斷真實(shí)性較好。綜上所述，血漿同型半胱氨酸與患者的LA、CMB分級(jí)呈正相關(guān)，可用于腦小血管病患者LA、CMB分級(jí)的早期篩查，可作為MRI檢查前的有效評(píng)估手段。