1型糖尿病胰島自身抗體與自身免疫性甲狀腺疾病的關系

解麗然,張慧慧

(1.鄭州大學第五附屬醫院 內分泌科，河南 鄭州450052；2.濮陽市第五人民醫院 內一科，河南 濮陽457000)

大多數1型糖尿病(Type 1 Diabetes，T1DM)被認為是自身免疫性疾病，多種免疫反應導致了體內胰島素分泌不足，最終引起疾病的發生[1]。新診斷的T1DM患者血清中存在多種針對β細胞的自身抗體，比較重要的有胰島細胞抗體(ICA)、胰島素抗體(IAA)、谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)、蛋白質酪氨酸磷酸酶樣蛋白抗體(IA-2A及IA-2BA)、鋅轉運體8抗體(ZnT8A)等[2]。胰島細胞自身抗體的檢測可協助T1DM的診斷及糖尿病的分型，并對后續治療有進一步的指導意義[3]。

自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease，AITD)與T1DM都屬于自身免疫性疾病，它們之間可能具有一定的相關性。在發病機制中，二者被認為具有相同或相近的遺傳易感性和免疫異常。都是由T淋巴細胞或B淋巴細胞浸潤及自身抗體介導的免疫損傷，造成了特定靶器官如胰島及甲狀腺的破壞。本研究通過對本院收治的T1DM患者及同期健康對照組的胰島自身抗體、甲狀腺自身抗體及甲狀腺功能的各項相關指標進行檢測，探討：①胰島自身抗體對T1DM診斷的指導意義；②T1DM患者胰島自身抗體與TPOAb、TGAb的相關性，以探討其臨床價值。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選擇2016年7月至2019年7月期間，鄭州大學第五附屬醫院內分泌科收治的T1DM患者80例(男44例，女35例)，平均年齡約32歲(4歲-55歲)。這些患者均按照1999年WHO診斷標準診斷為T1DM。選取同期本院的健康體檢者60例作為健康對照組，年齡、性別與T1DM組相匹配，排除糖尿病家族史和其他自身免疫性疾病史，并排除心血管、腦血管及其他慢性疾病的病史。對所有入組對象進行(1)胰島自身抗體ICA、IAA、GADA和IA-2A等相關檢測；(2)進行甲狀腺功能：游離甲狀腺素T3(FT3)、游離甲狀腺素T4(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)及甲狀腺相關抗體TPOAb和TGAb等檢測，未進行上述指標，即胰島自身抗體和(或)甲狀腺自身抗體的檢測者排除入組。

1.2 實驗室檢查用ELISA法測定80例T1DM患者和60例正常人血清中的GADA、ICA、IAA和IA-2A，試劑盒購于德國歐蒙生物技術公司。采用化學發光免疫分析儀檢測FT3、FT4、TSH、TPOAb及TGAb，正常值范圍：FT3 2.8-6.8 pmol/L；FT4 11.5-22.7 pmol/L；TSH 0.5-5.5 μIU/ml；TPOAb:0-60 U/ml；TGAb:0-60 U/ml。本研究以FT3、FT4、TSH及TPOAb、TGAb超過正常值范圍為異常。

1.3 統計學方法

采用SPSS 21.0軟件進行統計學分析，計數資料用數(n)構成比或率(%)表示，比較采用χ2檢驗P<0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 T1DM患者和健康對照組血清4種胰島自身抗體的檢出率比較

血清GADA、ICA、IAA和IA-2A的檢出率見表1，T1DM組的檢出率分別為：GADA 55.0%(44/80)，ICA 37.5%(24/80)，IAA 32.5%(26/80)，IA-2A 33.8%(27/80)，胰島自身抗體陽性率達80．0%。T1DM組的4種血清胰島自身抗體均高于健康對照組(P<0.01)，并且GADA的檢出率高于其他3種抗體(P<0.01)，差異有統計學意義。

2.2 T1DM患者和健康對照組甲狀腺功能的對比

T1DM及健康對照組甲狀腺功能的結果如表2所示，T1DM組甲狀腺功能異常的總體發生率為23.75%(19/80)，健康對照組的發生率為8.3%(5/60)，差異有統計學意義(P<0.05)。其中6.25%(5例)患者發生了甲狀腺功能亢進，17.55%(14例)患者出現了甲狀腺功能減退。

表1 T1DM患者和健康對照組血清四種胰島自身抗體的檢出率比較

表2 T1DM患者和健康對照組甲狀腺功能的對比

2.3 T1DM患者和健康對照組甲狀腺自身抗體檢出率的對比

如表3示，T1DM患者中TPOAb、TGAb的陽性率(TPOAb陽性或/和TGAb陽性)為38.75%(31/80)，健康對照組TPOAb及TGAb的陽性率為16.67%(10/60)。T1DM組患者血清T-Ab的陽性率高于健康體檢組(P<0.01) ，差異有統計學意義。

表3 T1DM患者和健康對照組甲狀腺自身抗體檢出率的對比

2.4 胰島自身抗體與TGAb及TPOAb的相關性

如表4所示，GADA陽性與陰性者T-Ab陽性率分別為34.1%及11.1%(P<0.05)；ICA陽性與陰性者T-Ab陽性率分別為29.2%及17.9%(P>0.05)；IAA陽性與陰性者T-Ab陽性率分別為30.8%及11.1%(P<0.05)；IA-2A陽性與陰性者T-Ab陽性率分別為29.6%及18.9%(P>0.05)。在胰島自身抗體陽性的患者中，T-Ab陽性率均比胰島自身抗體陰性患者中的高，但T-Ab陽性率僅與GADA及IAA密切相關。

表4 胰島自身抗體與TGAb及TPOAb的關系

3 討論

T1DM被認為是自身免疫性疾病的一種，既往有資料認為胰島細胞自身抗體的檢測可預測T1DM的發病，較重要的有ICA、IAA、GADA和IA-2A[3]。新診斷的T1DM患者ICA陽性率最高可達90%，但是其濃度會隨時間降低，ICA陽性有提示將來產生進一步β細胞損害的可能。GADA被認為是最早出現的胰島自身抗體，甚至在出現明顯的臨床表現前數年就會出現，并且其陽性率極高，既往有資料認為其陽性率在90%以上[4]。IAA在新發T1DM中陽性率可達50%，經胰島素治療后可影響其陽性率使其變得更高，但其在胰島自身抗體的檢測中敏感性最低，有研究認為其在胰島素自身免疫綜合征及甲狀腺疾病等其他疾病中也有可能會出現[4]。而IA-2A[4]則是T1DM的另外一種重要的胰島自身抗體，在青少年患者中的陽性率(50%)要高于成年患者(30%)，主要與經典的T1DM有關。ZnT8A[5]是近些年來發現的T1DM自身靶抗原，它在新發T1DM中陽性率可達80%，對胰島素的合成和分泌很重要，它是鋅轉運體蛋白質家族中的一員，可以將細胞內的鋅離子轉運到其他部位，如細胞外基質或細胞內囊泡中。本研究通過對80例T1DM患者及60例健康對照組的血清中進行抗體檢測，結果提示T1DM患者血清中胰島自身抗體的陽性率顯著高于健康對照組(P<0.01)，本研究納入的T1DM患者的GADA陽性率最高(55.0%)，與國內既往的研究相仿，4種抗體聯合檢測的檢出率(80.0%)顯著高于單一抗體。若提早判斷出T1DM的發生，有助于減慢胰島細胞的破壞及保護胰島β細胞。這提示4種抗體聯合檢測敏感性較高，且比單個抗體檢測高，可作為糖尿病臨床分型的重要檢測手段，并且對T1DM的篩查有很重要的意義。

AITD也被認為是一組器官特異性的內分泌疾病。患者血清中存在一些針對甲狀腺的自身抗體，甲狀腺存在浸潤的T細胞和B細胞，T細胞在甲狀腺自身抗原的刺激下釋放細胞因子(IFN-y、IL-2、TNF-α等)，而B淋巴細胞的功能不同，它可以刺激甲狀腺細胞的表面Fas的表達，從而導致甲狀腺細胞的凋亡[6]。目前認為影響甲狀腺功能的抗體有甲狀腺過氧化物酶抗體( Thyroid Peroxidase Antibodies,TPOAb)和血清促甲狀腺激素受體抗體(Thyrotropin Receptor Antibodies，TRAb)[7]。

普遍認為T1DM作為一種自身免疫性疾病，也常常會與其他的自身免疫性疾病伴發，如甲狀腺自身免疫性損傷等，表現為甲狀腺功能的變化和/或甲狀腺自身抗體陽性率的增加。既往已有資料顯示T1DM患者的甲狀腺疾病的發生率大大高于普通人群[8]。其中甲狀腺功能減退癥若發生在幼年，可引起神經系統發育障礙、智力低下等，嚴重的甲減可引起水腫、骨髓抑制，且甲減臨床表現可不典型，較為隱匿，易合并血脂異常，進而引起動脈粥樣硬化，使心肌梗死、腦卒中等心腦血管疾病潛在風險增加，進而引起較嚴重的臨床結局。而甲狀腺功能亢進癥可使心血管疾病及骨質疏松等相關疾病的發生風險增高。因此應當重視甲狀腺疾病的篩查，尤其是在糖尿病人群中，特別是T1DM人群的篩查。

HOLLOWELL認為，在健康人群中TgAb的陽性率達10.4%，而TPOAb的陽性率可至11.3%，且在女性中抗體陽性率要明顯高于男性，同時，甲狀腺疾病的發生概率為5.9%[9]。陳陽等[10]發現T1DM人群中甲狀腺抗體陽性率約為22%。本研究80例T1DM患者中甲狀腺疾病患病率為23.75%，明顯比健康對照組中的8.3%高。同時，本研究發現甲狀腺自身抗體在T1DM中的陽性率較高，38.75%的T1DM患者合并T-Ab，研究結果與先前的報道基本一致[11]。在對T1DM患者群體中，進行的甲狀腺自身免疫性的調查，本研究提示T-Ab陽性患者其胰島自身抗體陽性率均較陰性者高，并且GADA及IAA陽性的患者中甲狀腺自身抗體的發生概率更高，可能是由于GAD被認為是引起T1DM發生的關鍵抗原及始動耙抗原，同時GAD抗原還可以甲狀腺濾泡細胞及胃壁細胞上表達，因此GADA及IAA陽性可能是甲狀腺及其他器官自身免疫疾病的預測指標[12]。

綜上，ICA、IAA、GADA和IA-2A 4種胰島自身抗體聯合檢測有助于T1DM的檢出。同時，T1DM患者發生甲狀腺自身抗體陽性的概率較健康對照組高，且GADA、IAA陽性者自身免疫性甲狀腺疾病的發病風險更高。