血清SDF-1、CXCR4水平與顳葉癲癇患者認知功能的相關性分析*

艾田妹，趙華英，劉步云，王會青

(1.衡水市第二人民醫院/衡水市腫瘤醫院神經內科，河北衡水 053000；2.衡水市人民醫院/哈勵遜國際和平醫院神經內科，河北衡水 053000)

顳葉癲癇(TLE)是癲癇中比較常見的類型，其反復發作與海馬等邊緣系統的病變密切相關，有研究顯示反復的癲癇發作使神經元脫失和膠質細胞增生，發生海馬硬化，導致患者認知障礙[1-2]。在癲癇患者及癲癇動物模型的腦組織中，均發現癲癇發作腦區存在活化的星形膠質細胞、小膠質細胞及多種炎癥因子，提示炎性反應參與了癲癇的發生發展[3-4]。炎性反應是導致認知障礙的獨立危險因素[5]，基質細胞衍生因子-1(SDF-1)是一類影響機體炎性反應的特殊趨化蛋白，趨化因子受體4(CXCR4)是SDF-1的特異性受體，二者結合后，可以激活多種信號通路，參與機體的多種免疫和炎性反應[6-7]。人β淀粉樣蛋白1-42(Aβ1-42)可削弱神經元的突觸結構和功能，是引起認知障礙的重要物質。目前，國內關于血清SDF-1和CXCR4水平與TLE患者Aβ1-42沉積和認知功能相關性的研究較少，本研究旨在通過檢測TLE患者血清中SDF-1和CXCR4水平，分析它們與TLE認知障礙的關系，探討二者水平在TLE認知障礙中的預警作用。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集衡水市第二人民醫院神經內科2017年3月至2018年10月收治且臨床確診的TLE患者，分為TLE無認知障礙組126例，其中男性70例，女性56例，年齡28～65歲，平均(42.1±6.5)歲；TLE伴認知障礙組132例，其中男性80例，女性52例，年齡30～68歲，平均(43.5±5.8)歲；同期的體檢健康者120例，作為健康對照組，其中男性76例，女性44例，年齡30～65歲，平均(41.9±6.2)歲，上述受試者均采用簡易智力狀態檢查量表(MMSE)進行認知功能評估，其中，健康對照組120例均無認知障礙。TLE患者納入標準：(1)根據1989年國際抗癲癇聯盟修正的《癲癇和癲癇綜合征國際分類》，符合TLE臨床診斷標準；(2)年齡≥18歲；(3)72 h無癲癇發作；(4)排除自身免疫性疾病、感染等明確與炎癥因子相關的疾病；(5)患者知情并同意該研究方案。健康對照組納入標準：(1)年齡≥18歲的體檢健康者；(2)無任何精神障礙；(3)無任何器官功能障礙；(4)本人知情并同意該研究方案。排除標準：(1)不符合上述診斷標準和納入標準；(2)合并有其他原發性疾病；(3)伴有嚴重的神經功能缺損，如失語、失認等；(4)患有阿爾茨海默病等其他類型癡呆。本研究經醫院倫理委員會批準施行。

1.2方法

1.2.1認知能力評估 采用MMSE評分標準將TLE伴認知障礙組分為3組。輕度組：MMSE評分為21～26分；中度組：MMSE評分為11～<21分；重度組：MMSE評分<11分。MMSE評分主要包含7個方面，總分為30分，評分越高則認知功能狀態越好。

1.2.2SDF-1、CXCR4和Aβ1-42水平檢測 3組受試者取空腹12 h后靜脈血5 mL，取血清，采用酶聯免疫吸附測定檢測血清SDF-1、CXCR4和Aβ1-42水平，所有檢測操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3統計學處理 所有數據采用SPSS19.0進行分析，3組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗；相關性分析使用Spearman秩相關。所有的統計檢驗均采用雙側檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.12組TLE患者的臨床特征比較 TLE伴認知障礙組和TLE無認知障礙組患者的受教育年限、服用藥物種類、癲癇家族史比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組患者的臨床特征比較(n)

2.23組受試者血清SDF-1、CXCR4和Aβ1-42水平比較 TLE無認知障礙組和TLE伴認知障礙組血清SDF-1和CXCR4水平明顯高于健康對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；TLE伴認知障礙組SDF-1和CXCR4水平明顯高于TLE無認知障礙組，差異有統計學意義(P<0.05)；TLE組無認知障礙組血清Aβ1-42水平與健康對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)；TLE伴認知障礙組Aβ1-42水平明顯高于健康對照組和TLE無認知障礙組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組受試者血清SDF-1、CXCR4 和Aβ1-42水平比較

注:與健康對照組比較，aP<0.05；與TLE無認知障礙組比較，bP<0.05。

2.3TLE患者不同認知程度血清SDF-1、CXCR4、Aβ1-42水平比較 隨著TLE患者認知障礙逐漸加重，MMSE評分下降，血清SDF-1、CXCR4、Aβ1-42水平升高，見表3。

2.4相關性分析 Spearman相關性分析顯示，TLE患者血清SDF-1和CXCR4水平與Aβ1-42呈正相關，與MMSE評分呈負相關，見表4。

表3 TLE患者不同認知程度血清SDF-1、CXCR4和Aβ1-42水平比較

表4 SDF-1、CXCR4水平與Aβ1-42和MMSE評分的相關性分析

3 討 論

TLE是較為常見的癲癇類型，部分患者經正規內科治療效果不佳而發展成為難治性癲癇。反復癲癇發作可導致認知行為異常，嚴重影響TLE患者的生活質量，認知障礙是TLE比較常見的并發癥，Aβ1-42的沉積，是認知障礙的重要危險因素[8]，也是TLE患者生活質量下降的1個重要預測因素。本研究表明，血清SDF-1和CXCR4水平在TLE伴認知障礙中有重要作用。

SDF-1產生于骨髓基質細胞，是一種炎癥趨化因子，也被命名為CXCL12，SDF-1可與其特異性受體CXCR4結合，參與神經細胞遷移、軸突生長、炎性反應等病理過程[9]。動物實驗顯示向腦內注射SDF-1 siRNA，可顯著降低大鼠海馬齒狀回的新生神經元數目，導致大鼠認知障礙[10]。顱腦損傷時，病變部位的 SDF-1表達亦明顯增加，SDF-1與CXCR4結合，趨化誘導使神經干細胞向病變部位遷移增加[11-12]，如果對SDF-1或者CXCR4受體進行阻斷干擾，會導致SDF-1/CXCR4軸喪失功能，影響細胞的遷移[13]。在發生腦缺血和缺氧損傷時，SDF-1表達上調，對血液系統中的巨噬、單核細胞產生趨化效應[14]，使其向損傷區聚集。上述研究結果提示，SDF-1和CXCR4軸在神經元損傷、認知功能維護中起著重要的作用。

本研究結果顯示，TLE患者SDF-1和CXCR4水平顯著高于健康人群，在TLE患者中，伴認知障礙組的血清SDF-1和CXCR4水平顯著高于無認知障礙組。相關性分析發現血清SDF-1、CXCR4水平與Aβ1-42呈正相關，與MMSE評分呈負相關，以上結果說明SDF-1和CXCR4水平與TLE認知障礙密切相關。其機制可能為SDF-1與CXCR4結合，炎癥細胞因子可通過多種途徑進入或作用于神經系統，激活小膠質細胞，并釋放炎癥因子，然后引起炎性反應，對神經元產生毒性作用，影響突觸結構和功能，損傷認知功能[15-16]，筆者將在今后的研究中進一步探索其機制。

TLE患者血清SDF-1和CXCR4水平與Aβ1-42水平呈正相關，與MMSE評分呈負相關，二者能夠反映TLE患者認知功能損害的程度，有望成為評價TLE認知障礙程度的預警指標。