血清S-100B蛋白聯(lián)合NSE水平對(duì)新生兒缺氧缺血性腦病的預(yù)后評(píng)估價(jià)值*

陳小冰，張雪梅，陳求凝，謝邦貴，盧玉朱

(海南省第三人民醫(yī)院新生兒科，海南三亞 572000)

新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)是指新生兒在圍生期由于缺血缺氧而導(dǎo)致的腦部損傷性疾病，可導(dǎo)致新生兒神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，引發(fā)殘疾甚至新生兒死亡[1]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，S-100B蛋白是S-100蛋白家族的成員之一，與新生兒腦損傷程度及預(yù)后密切相關(guān)，可作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血缺氧或損傷的標(biāo)志物[2]。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)主要存在于神經(jīng)組織及神經(jīng)內(nèi)分泌組織中，其水平變化與神經(jīng)系統(tǒng)損害的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，可作為評(píng)估神經(jīng)系統(tǒng)損害的生物學(xué)標(biāo)志物[3]。本研究通過檢測(cè)HIE患兒第1、3、5天血清S-100B蛋白及NSE水平變化，并分析其與HIE患兒的病情及預(yù)后的關(guān)系，旨在為判斷HIE患兒的預(yù)后及救治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月至2019年3月本院收治的新生兒HIE 118例作為研究對(duì)象，男性70例，女性48例，日齡2～7 d，平均(3.60±0.35)d。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合HIE診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，胎齡37～42周，出生體質(zhì)量2 500～4 000 g,Apgar評(píng)分≤7分；(2)經(jīng)CT或MRI檢查確定腦損傷情況。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)先天性心臟病、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育畸形、腦膜炎、非窒息及產(chǎn)傷史所致頭顱血腫、感染性疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、巨大兒；(2)住院時(shí)間不足5 d,不能配合本次研究者。本研究符合倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)本院倫理學(xué)委員會(huì)審核批準(zhǔn)，且所有入組新生兒的家屬均已簽署知情同意書。

1.2研究方法 對(duì)出生3 d內(nèi)的HIE患兒神經(jīng)癥狀進(jìn)行仔細(xì)的動(dòng)態(tài)觀察，并給予臨床分度，其中輕度HIE 39例(興奮抑制交替、肌張力正常或稍高、肌陣攣、瞳孔正常或擴(kuò)大、原始反射、中樞性呼吸衰竭及腦電圖正常)，中度HIE 43例(嗜睡、肌張力及原始反射減弱、驚厥、中樞性呼吸衰竭、瞳孔縮小、腦電圖表現(xiàn)為低電壓)，重度HIE 36例(昏迷、肌張力松軟或間歇性伸肌張力增高、原始反射消失、驚厥、中樞性呼吸衰竭明顯、瞳孔不對(duì)稱或擴(kuò)大、對(duì)光反射遲鈍、腦電圖呈現(xiàn)爆發(fā)抑制、等電線)。根據(jù)治療后好轉(zhuǎn)情況將118例患兒分為88例存活組(好轉(zhuǎn)出院)和30例死亡組。各組患兒的日齡、性別、胎齡及出生體質(zhì)量等基本資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3觀察指標(biāo) 所有HIE患兒均分別于出生第1、3、5天采集靜脈血3 mL，3 500 r/min離心10 min，離心半徑15 cm，檢測(cè)血清S-100B蛋白及NSE水平變化。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定檢測(cè)血清S-100B水平，試劑盒購(gòu)自美國(guó)RD公司。采用E170全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀及配套試劑，電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)NSE水平，操作過程均嚴(yán)格按照儀器SOP文件及試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1死亡組和存活組血清S-100B蛋白及NSE水平比較 死亡組第1、3、5天血清S-100B蛋白及NSE水平均明顯高于存活組，且隨時(shí)間變化，死亡組血清S-100B蛋白及NSE水平呈升高趨勢(shì)，各時(shí)間點(diǎn)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2重度組和輕中度組血清S-100B蛋白及NSE水平比較 重度組第1、3、5天血清S-100B蛋白及NSE水平均明顯高于輕中度組，且隨時(shí)間變化，重度組血清S-100B蛋白及NSE水平呈升高趨勢(shì)，各時(shí)間點(diǎn)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1 死亡組和存活組血清S-100B蛋白及NSE水平比較

注:與死亡組第1天比較，aP<0.05；與死亡組第3天比較，bP<0.05。

2.3血清S-100B蛋白及NSE水平預(yù)測(cè)HIE患兒死亡的價(jià)值 在單項(xiàng)指標(biāo)中，第3天NSE最佳臨界值為37.50 ng/L時(shí)，其預(yù)測(cè)HIE患兒死亡的靈敏度和特異度較好，分別為85.0%和83.6%。第3天血清S-100B蛋白聯(lián)合NSE水平預(yù)測(cè)HIE患兒死亡的AUC為0.950(95%CI0.892～0.997)，明顯高于第3天S-100B蛋白及NSE單獨(dú)檢測(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=5.204、4.705，P<0.05)，見表3、圖1。

表2 重度組和輕中度組血清S-100B蛋白及NSE水平比較

注:與重度組第1天比較，aP<0.05；與重度組第3天比較，bP<0.05。

表3 血清S-100B蛋白及NSE水平預(yù)測(cè)HIE患兒死亡的價(jià)值

注:-表示該項(xiàng)無(wú)數(shù)據(jù)。

圖1 第3天血清S-100B蛋白及NSE水平預(yù)測(cè)HIE患兒死亡的ROC曲線

2.4HIE患兒血清S-100B蛋白與NSE水平的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析顯示，死亡組血清S-100B蛋白與NSE水平呈正相關(guān)(r=0.817，P<0.05)，存活組血清S-100B蛋白與NSE水平無(wú)明顯相關(guān)性(r=0.205，P>0.05)，見圖2。

注:A表示死亡組;B表示存活組。

圖2 血清S-100B蛋白與NSE水平的相關(guān)性

3 討 論

HIE是由于圍生期各種因素引起的缺氧和腦血流量減少或暫停而導(dǎo)致的腦損傷，具有較高的發(fā)病率及病死率，已成為嚴(yán)重危害兒童健康，影響生活質(zhì)量的重要疾病之一。S-100B蛋白主要富集于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞和垂體前葉細(xì)胞，在腦損傷的病理生理變化中發(fā)揮著雙重作用。既往研究表明，腦損傷后S-100B蛋白通過受損血腦屏障進(jìn)入血漿中，從而使血漿S-100B蛋白水平顯著升高，可作為血腦屏障破壞的生物標(biāo)志物[5]。NSE是一種糖酵解酶，主要存在于神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的胞質(zhì)中，參與腦組織糖酵解的過程，腦損傷時(shí)可導(dǎo)致腦脊液中的NSE水平升高，是觀察腦內(nèi)神經(jīng)元損傷或壞死程度的靈敏指標(biāo)[6]。MERCIER等[7]研究發(fā)現(xiàn)，腦出血、顱腦損傷等原因引起神經(jīng)元功能結(jié)構(gòu)損傷時(shí)，血清NSE水平顯著升高，可作為反映大腦神經(jīng)元出現(xiàn)損傷的可靠指標(biāo)。亦有研究表明，NSE水平高低反映了腦神經(jīng)元受損嚴(yán)重程度及受損范圍的大小，腦組織損傷越重，NSE水平釋放越多[8]。

本研究結(jié)果顯示，死亡組第1、3、5天血清S-100B蛋白及NSE水平均明顯高于存活組，且死亡組血清S-100B蛋白及NSE水平呈持續(xù)升高的狀態(tài)；重度組第1、3、5天血清S-100B蛋白及NSE水平均明顯高于輕中度組，且重度組血清S-100B蛋白及NSE水平呈持續(xù)升高的狀態(tài)。說(shuō)明血清S-100B蛋白及NSE水平變化可在一定程度上反映HIE患兒病情的嚴(yán)重程度，死亡組HIE患兒病情無(wú)法得到有效控制，血清S-100B蛋白及NSE水平升高，而且第3天顯著升高。分析其原因：一方面HIE造成血腦屏障受損，血腦屏障通透性增高使S-100B通過血腦屏障進(jìn)入血液，血清中S-100B蛋白水平迅速升高；另一方面腦損傷發(fā)生后，可引起神經(jīng)細(xì)胞受損，使血腦屏障的通透性也隨之增加，進(jìn)而導(dǎo)致腦脊液及血液釋放大量NSE。臧麗嬌等[9]研究顯示，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清S-100B蛋白水平可作為早期評(píng)價(jià)新生兒腦損傷的靈敏指標(biāo)，為HIE的早期診斷及干預(yù)治療提供客觀依據(jù)。RODRGUEZ等[10]研究表明，NSE主要存在于神經(jīng)組織及神經(jīng)內(nèi)分泌組織中，是腦損傷的靈敏性和特異性指標(biāo)，其水平變化可以反映腦損傷的嚴(yán)重程度，并且隨腦損傷程度加重而明顯升高。

本研究應(yīng)用ROC曲線分析顯示，不同時(shí)間點(diǎn)血清S-100B蛋白及NSE水平預(yù)測(cè)HIE患兒預(yù)后的AUC不同，在單項(xiàng)指標(biāo)中，第3天NSE水平預(yù)測(cè)HIE患兒死亡的靈敏度和特異度較好，且第3天血清S-100B蛋白聯(lián)合NSE水平預(yù)測(cè)HIE患兒死亡的AUC最大，其靈敏度和特異度最高。相關(guān)性分析也顯示，死亡組血清S-100B蛋白與NSE水平顯著相關(guān)。這說(shuō)明單獨(dú)檢測(cè)血清S-100B蛋白或NSE水平預(yù)測(cè)HIE患兒預(yù)后具有一定的局限性，第3天血清S-100B蛋白聯(lián)合NSE水平檢測(cè)有助于提高HIE患兒預(yù)后評(píng)估的準(zhǔn)確性。陳前安等[11]研究顯示，血清S-100B蛋白及NSE水平與腦損傷患兒病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，是判斷腦損傷患兒的嚴(yán)重程度及預(yù)后的靈敏指標(biāo)。班立芳等[12]研究發(fā)現(xiàn)，隨著病情程度的加重，血清S-100B蛋白與NSE水平均呈升高趨勢(shì)。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清S-100B蛋白及NSE水平有助于HIE的早期診斷，且可作為判斷HIE患兒病情程度的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。另有研究表明，HIE患兒病情越重，血清S-100B蛋白水平越高[13]。因此，早期監(jiān)測(cè)血清S-100B蛋白及NSE水平變化有助于評(píng)估HIE患兒的嚴(yán)重程度，從而更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)生治療。

4 結(jié) 論

血清S-100B蛋白及NSE水平變化與HIE患兒的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清S-100B蛋白及NSE水平變化有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)生治療，對(duì)降低HIE患兒的病死率具有重要意義。單獨(dú)使用血清S-100B蛋白或NSE水平預(yù)測(cè)HIE患兒預(yù)后的價(jià)值有限，第3天S-100B蛋白聯(lián)合NSE檢測(cè)為HIE患兒預(yù)后評(píng)估提供了較高的參考價(jià)值。但本研究為單中心研究，樣本數(shù)量不多，今后有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行更深入的多中心前瞻性研究。