IAA、ICA和GADA的年齡分布及與臨床指標的關系研究*

蘇向珠，劉 英，張國富，梅麗春，翟建昭，武永康△

(1.四川大學華西醫院實驗醫學科，四川成都 610041；2.昭通市第一人民醫院檢驗科，云南昭通 657000)

糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病。主要包括1型、1.5型(成人隱匿性糖尿病)及2型糖尿病。1型糖尿病是由胰島中產生胰島素的β細胞的自身免疫性破壞引起的，通常見于兒童或年輕患者。而2型糖尿病是一種長期代謝性疾病，其患者占所有糖尿病患者的90%，且以年長者為主。1.5型糖尿病是介于1型和2型糖尿病間的一種特殊類型的糖尿病。對于糖尿病患者，目前主要檢測的抗體有抗胰島素抗體(IAA)、抗胰島細胞抗體(ICA)和抗谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)等。這三種抗體在1型糖尿病患者中多見，但也有研究表明，在老年2型糖尿病患者中三種抗體陽性率也很高[1-4]。本研究以糖尿病抗體為出發點，研究抗體在不同年齡患者中的分布及抗體與患者臨床疾病、其他實驗室指標的關系，旨在探討三種糖尿病抗體在患者疾病診斷及預后判斷中的價值。

1 資料和方法

1.1一般資料 回顧性分析2008-2018年在四川大學華西醫院聯合檢測了ICA、IAA和GADA三種抗體且呈陽性患者的臨床資料及實驗室指標的檢測結果，共527例。其中男性315例(59.8%)，女性212例(40.2%)，男性平均年齡(53.37±17.90)歲，女性平均年齡(49.45±18.75)歲。糖尿病的診斷標準符合1999年世界衛生組織公布的標準:(1)空腹血糖≥7.0 mmol/L(126 mg/dL),空腹狀態定義為8～12 h內無任何熱量攝入;(2)有糖尿病癥狀，并且任意時間血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L(200 mg/dL)，任意時間是指1日內任何時間，無論上一次進餐時間及食物攝入量;(3)口服葡萄糖耐量試驗2 h血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L(200 mg/dL)。符合以上標準之一的患者，在次日復診仍符合3條標準之一即診斷為糖尿病。

1.2方法 IAA、ICA和GADA三種抗體檢測采用的酶聯免疫吸附測定試劑盒購自美國Biomerica公司。結果判斷:酶標儀讀取吸光度值，計算參考質控、陰性質控、陽性質控和患者標本的平均吸光度值。樣品及質控的吸光度值除以參考質控，均得到一個比值:>1.05為陽性(+)，<0.95為陰性(-)，0.95～1.05為可疑(±)。葡萄糖、空腹胰島素、空腹C肽、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰轉肽酶(GGT)、總蛋白、清蛋白、球蛋白、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、尿酸、肌酐和尿素氮均采用自動生化檢測儀(購自瑞士羅氏公司，型號8000)及配套試劑測定。所有標本均嚴格按照操作規程進行實驗。

按照IAA、ICA和GADA聯合檢測的結果，將患者按3個年齡段分組(<40歲、40～59歲、>59歲)，分析每個抗體結果組合在不同年齡組的分布，探討三種抗體(IAA、ICA和GADA)單項陽性組(單陽組)之間實驗室指標檢測結果的差異。估算的腎小球濾過率(eGFR)是以肌酐檢測結果計算得到的指標，采用CKD-EPI公式:(1)女性血肌酐≤0.7 mg/dL，eGFR=144×[血肌酐(mg/dL)/0.7]-0.329×0.993年齡；血肌酐>0.7 mg/dL，eGFR =144×[血肌酐(mg/dL)/0.7]-1.209×0.993年齡;(2)男性血肌酐≤0.9 mg/dL，eGFR=141×[血肌酐(mg/dL)/0.9]-0.411×0.993年齡；血肌酐>0.9 mg/dL，eGFR=141×[血肌酐(mg/dL)/0.9]-1.209×0.993年齡。

1.3統計學處理 采用 SPSS19.0軟件處理數據。計數資料結果用百分率(%)表示，采用χ2檢驗統計分析；計量資料的結果以中位數(四分位數)[M(P25～P75)]表示，采用秩和檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.13個年齡段組血清IAA、ICA、GADA的檢測結果比較 在527例患者中，男性315例(59.8%)，女性212例(40.2%)，男性平均年齡顯著高于女性平均年齡(P<0.05)。糖尿病患者人群IAA抗體單項陽性占65.08%。3個年齡段組中IAA單陽性結果所占比例明顯高于其他結果組合，差異均有統計學意義(P<0.05)。各年齡段抗體檢測結果組合分布差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 3個年齡段組血清IAA、ICA、GADA的檢測結果比較(%)

注:+表示陽性；-表示陰性。

2.2抗體陽性患者疾病類型分布 在527例患者中，明確診斷有糖尿病的患者占92.03%，其他疾病患者也檢出了IAA、ICA和GADA三種抗體。見表2。

表2 抗體陽性患者疾病類型分布

2.3三種抗體單項檢測對糖尿病患者診斷效能評價 觀察IAA、ICA、GADA三種抗體診斷效能可以發現，IAA的靈敏度明顯高于其他2個抗體，陽性預測值也最高，見表3。

表3 三種抗體對糖尿病的診斷效能評價(%)

2.4三種抗體單項陽性患者實驗室指標檢測結果比較 IAA、ICA和GADA單陽組患者葡萄糖、空腹C肽、ALT、AST、GGT、總蛋白、清蛋白、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素和尿素氮檢測結果差異均無統計學意義(P>0.05)；ALP在IAA單陽組水平顯著低于ICA單陽組(P<0.05)；球蛋白和eGFR在IAA單陽組的水平顯著低于GADA單陽組(P<0.05)；尿酸和肌酐在IAA單陽組水平顯著高于GADA單陽組(P<0.05)。空腹胰島素在IAA單陽組水平顯著高于ICA和GADA單陽組(P<0.05)。見表4。

表4 不同抗體組實驗室指標檢測結果

注:與ICA組比較，aP<0.05；與GADA組比較，bP<0.05。

3 討 論

IAA、ICA和GADA是反映糖尿病體液免疫異常的三項重要指標。IAA主要是中和患者血清中的胰島素，使胰島素失活，發揮補體激活作用[5]。而胰島素抵抗可能會引起患者低血糖、脂肪萎縮及局部淀粉樣變性等[6]。ICA屬器官特異型抗體，是胰島細胞中β細胞損傷的標志。GADA是1型糖尿病發病初期的免疫標志物，其存在提示將發生內源性胰島素分泌缺乏[7]。糖尿病患者可有多種并發癥，主要表現為心腦血管疾病、腎臟損傷，血糖波動也可影響肝臟功能[8-9]。隨著糖尿病病程的延長，其抗體滴度也可發生改變，甚至出現轉陰或轉陽[10]。

本研究主要包括3個方面。在對抗體陽性患者以不同年齡段分組的研究中3個年齡組(<40歲、40～59歲、>59歲)抗體檢測結果組合分布差異無統計學意義(P>0.05)。表1還顯示IAA單項陽性所占比例明顯高于其他抗體檢測結果組合，而在表3中IAA的靈敏度明顯高于其他2個抗體，陽性預測值也是最高的，可將IAA作為糖尿病抗體檢測的首選指標。

表2所示IAA、ICA和GADA三種抗體陽性患者主要為糖尿病，而在腫瘤(胃癌、肺癌)、垂體疾病、低血糖、骨質疏松、系統性紅斑狼瘡及甲狀腺功能亢進等患者中，抗體同樣也呈陽性。其中部分患者血糖增高，可能存在尚未明確診斷的糖尿病。而一些腫瘤患者可引起副腫瘤綜合征，誘導多種抗體的表達[11]，垂體疾病和甲狀腺功能亢進患者可出現內分泌系統紊亂，這些疾病患者都可能出現這三種抗體。低血糖患者可出現胰島素升高和外源性的胰島素抗體[12]。系統性紅斑狼瘡是一種累及多系統、多器官并有多種自身抗體出現的自身免疫性疾病[13]，此外系統性紅斑狼瘡患者可合并糖尿病的發生，產生糖尿病抗體[14]。所以除了糖尿病外，其他疾病患者也可出現IAA、ICA和GADA三種抗體，只是抗體陽性率相對減少很多。

糖尿病患者長期存在的高血糖，可引起各種組織和器官的慢性損傷和功能障礙。此次研究主要觀察了不同抗體單項陽性患者實驗室指標的變化情況，研究結果顯示空腹胰島素、ALP、球蛋白、尿酸、肌酐和eGFR在不同的抗體單陽組有差異。

IAA單陽組患者空腹胰島素水平顯著高于ICA和GADA單陽組，可能與胰島素抵抗機制相關。外周胰島素抵抗在導致糖耐量受損和高胰島素血癥中起著重要的作用。值得注意的是，研究中IAA單陽組部分患者出現高水平胰島素，且與C肽升高幅度不相符合，若反復出現低血糖發作，應警惕胰島素自身免疫綜合征的可能。

ALP在IAA單陽組中的水平顯著低于ICA單陽組。ALP是臨床上常用的篩查肝膽疾病及骨病的一個檢測指標。有研究表明，在糖尿病合并骨質疏松的患者體內ALP的水平顯著增加，與骨密度呈現負相關[15]；ALP生理性升高跟年齡有一定的關系，15歲以下兒童活性增加。而既往研究中15歲以下兒童在IAA單陽組中的比例高于ICA單陽組，所以可排除年齡因素的干擾。糖尿病引發的代謝紊亂可通過不同環節影響骨的形成與吸收，導致骨質疏松，其起病隱匿、發病率較高且存在傷殘風險[16]，而此次研究中也有部分糖尿病患者合并骨質疏松。因此，ICA陽性糖尿病患者應注意防范其并發骨質疏松。

球蛋白水平在IAA單陽組顯著低于GADA單陽組。血清球蛋白是多種蛋白質的混合物，包括具有防御作用而且水平較高的免疫球蛋白、補體和多種糖蛋白。免疫球蛋白水平增高是免疫系統激活的表現，有研究表明,免疫系統的激活在糖尿病腎病的發生和發展過程中發揮著重要的作用[17]。而本研究僅分析了血清球蛋白水平，尚不能得出GADA單陽組患者免疫系統活性比IAA單陽組較高的結論，后續如想進一步研究還需做免疫球蛋白分型、補體和炎癥因子測定等[18]。

尿酸和肌酐在IAA單陽組水平顯著高于GADA單陽組，而eGFR在IAA單陽組水平顯著低于GADA組。eGFR是評價腎功能的重要指標[19]，血清肌酐的水平變化與eGFR呈負相關，腎臟功能不全初期，血清肌酐水平可正常，血清肌酐值高出正常值多數意味腎臟受損，肌酐能較準確地反映腎實質受損的情況，作為腎功能的檢測指標具有較高的臨床價值[20]。尿酸是嘌呤代謝的終產物，各種嘌呤氧化后生成的尿酸隨尿排出。腎小球濾過減少也可使尿酸水平增高[21]。可能的機制是濾過率降低，這是腎功能不全或衰竭的高尿酸血癥的主要原因。尿酸凈重吸收增加可發生在容量降低的情況下，這是利尿劑引起高尿酸血癥的機制之一。高尿酸血癥主要與痛風有關,并且可增加痛風患者腎結石發生的概率,導致腎臟病變加重[22]。此外，有研究表明血清尿酸水平升高是導致糖尿病患者腎功能受損的獨立危險因素[23]，結合肌酐、尿酸及eGFR 3個檢測指標結果分析，IAA單陽組患者合并腎功能不全的風險明顯高于GADA單陽組的患者。

4 結 論

ICA、IAA和GADA三種抗體聯合檢測呈陽性的患者人群中陽性抗體以IAA為主，各年齡組抗體分布相近，臨床可將IAA作為糖尿病抗體檢測的首選指標。除了糖尿病外，其他疾病(如癌癥、低血糖、系統性紅斑狼瘡)患者中也可出現三種抗體。糖尿病并發癥較多，危害多個系統和器官，本研究提示IAA陽性糖尿病患者更應該注意其并發腎功能損傷的風險，臨床應予以關注并盡早干預，阻止或延緩疾病的進展。