慢性心力衰竭患者中分泌型卷曲相關蛋白5和N 末端前腦鈉肽的水平及臨床意義

安 雨，張鳳鳴，王 虹，李舒承

(1.承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院南院區(qū)心臟內科, 河北 承德 067000 2.河北省承德市衛(wèi)健委信息中心，河北 承德 067000)

心力衰竭是多種疾病的終末階段，在全世界的發(fā)病率將近2%，我國心衰患病率約0.9%，致死率很高，嚴重影響著患者的身心健康，目前沒有根治的方法，導致預期壽命縮短，被稱為“生命的絆腳石”。以前我們對脂肪組織的認識還不夠深入，認為脂肪組織只是能參與能量代謝的惰性器官，隨著醫(yī)學的不斷發(fā)展，1994年研究學者們發(fā)現了瘦素，這一重大研究讓我們重新認識了脂肪組織。尤其是內臟脂肪不僅參與了能量代謝，而且還是能夠分泌脂肪細胞因子和激素的屬于人體中最大的內分泌器官，可以分泌多種脂肪因子。sFRP5是一新發(fā)現的脂肪細胞因子，屬于Wnt拮抗劑，主要通過抑制Wnt信號通路來發(fā)揮作用，在糖尿病、高血壓、肥胖、冠心病及心力衰竭等多種疾病的發(fā)病過程中起到了重要作用，是一積極的脂肪細胞因子[1]。一些生物標志物，包括本研究探討的sFRP5及N 末端B型利鈉肽原與心力衰竭均有著嚴密的相關性，給與臨床工作重要的指導意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選取2018年5月至2019年8月，在河北省承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院南院區(qū)住院的患者中明確診斷為慢性心力衰竭患者89例作為觀察組對象，男性44例,女性45例,年齡48～62歲,平均(55.21±3.01)歲;原發(fā)疾病包括冠心病27例,高血壓性心臟病15例，風濕性心臟病19例，擴張型心肌病17例,肺心病11例。心功能Ⅱ級者28例，心功能Ⅲ級者37例，心功能Ⅳ級者24例。選取同期對照組75例為對照組，男性41例,女性34例,年齡48～59歲,平均(56.40±5.06)歲。

1.2 研究方法:所有研究對象均需禁食10～12h，清晨抽取空腹10～12h的靜脈血，快速將血清離心后送檢，然后測定sFRP5及NT-proBNP。其中，使用上海RD公司的酶聯免疫試劑盒測定血清RBP4，使用德國羅氏檢測儀應用電化學發(fā)光法測定血清NT-proBNP。

2 結 果

2.1 觀察組血淸：sFRP5 和 NTproBNP水平均明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組sFRP5和NT-ProBNP因子水平的比較

2.2 4組sFRP5 和NT-ProBNP比較:心力衰竭中各亞組 sFRP5 和 NTproBNP水平均明顯高于對照組(P<0.05);心力衰中隨著心衰級別越高,sFRP5和NT-ProBNP的水平也逐漸升高,各亞組間差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 四組sFRP5和NT-ProBNP因子水平的比較

表3 四組間參數水平的比較

2.3 相關性分析：慢性心力衰竭患者sFRP5 及 NT-ProBNP 水平分別與心功能分級呈正相關。見表3、表4。

表4 慢性心力衰竭患者sFRP5和NT-proBNP因子水平與心功能分級的關系

3 討 論

心力衰竭早已成為各大學科研究的熱點，對于心衰的診療規(guī)范及隨訪流程日益成熟，多地區(qū)均已建立了心衰中心，目的就是為了對心衰及時診斷、規(guī)范化治療，并且準確地進行危險分層及預后評估，完成隨訪，更好的服務于心衰人群，減輕患者的病痛，同時盡可能地節(jié)約國家的醫(yī)療資源。我院也在各部門的協(xié)助下于2018年4月28日完成了心衰中心的建設，對于心力衰竭的相關研究能提供更多更有價值的相關資料，以為后續(xù)更多的研究提供更好的平臺。

并非單一因素導致心衰了的發(fā)生發(fā)展，而是多因素相互聯系，形成惡性循環(huán)，共同導致心力衰竭的發(fā)生甚至惡化，乃至死亡。因此，傳統(tǒng)研究中將單一生物標志物作為評估心力衰竭的指標有局限性，不能全面評估疾病的發(fā)生發(fā)展。

當心臟產生功能障礙時，血液循環(huán)中的NT-proBNP含量大量增高。NT-proBNP的研究歷史已很悠久，因其具有半衰期長、穩(wěn)定、敏感、經濟且方便易得等特點，在心力衰竭的診斷、治療、癥狀轉歸、危險分層、評估、預后等各個階段中占據著不可撼動的地位。3年前，NT-proBNP已經被列為診斷標準之一[2]。本文研究結果表明，NT-proBNP隨著心功能分級的增減而波動，更加證明了NT-proBNP與心衰的相關性。NT-proBNP是心力衰竭預后的獨立預測因子，這與韓萍[3]、Zile MR、GergeiI等[4,5]的研究結果基本一致。

Wnt信號傳導途徑與細胞增殖和分化過程密切相關。該途徑不僅參與人類胚胎發(fā)育和器官形成，而且在某些病理生理過程中也起著至關重要的作用，例如腫瘤形成，肥胖，胰島素抵抗，冠心病、心力衰竭、纖維化、肥胖、血脂異常和炎癥反應等等。Wnt蛋白家族由一組蛋白質組成，這些蛋白質包含富含半胱氨酸的糖基化配體和350～400個氨基酸殘基，這些蛋白質是高度保守的信號分子，具有高度的同源性。Wnt蛋白是脂質修飾的分泌蛋白，可與卷曲蛋白受體結合并激活細胞內信號轉導級聯反應，對多種代謝性相關疾病發(fā)揮抗炎作用。Wnt信號通路的激活，通過一系列復雜機制，可能導致新血管形成，易損斑塊，心肌愈合，血管鈣化，肥胖癥，血脂異常，胰島素抵抗，炎癥，心肌重塑和心肌纖維化，然后導致包括心力衰竭在內的多種疾病的形成。此外，大量研究數據表明,Wnt刺激加速了心肌細胞的肥大，參與了心臟重構，從而加劇了心室重塑，繼而在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，有望成為心力衰竭防治的靶點，但是仍需要更多的研究來證明[6]。

最初發(fā)現sFRP5在視網膜色素上皮細胞中高表達，并在胰腺中中度表達。Ouchi等人在2010年發(fā)現Sfrp5在白色脂肪組織中也高度表達。目前，sFRP5被認為主要由脂肪細胞，特別是內臟脂肪細胞分泌。但是，一些學者推測sFRP5可能由脂肪組織中的血管基質分泌。sFRP5的生物學功能主要包括胚胎發(fā)育過程中細胞極性和器官形成的調控。sFRP5能夠通過與Wnt蛋白結合來防止Wnt和卷曲蛋白的結合，從而阻斷Wnt信號傳導，抑制下游和細胞骨架中靶基因的轉錄。另外，sFRP5具有通過與Wnt5a結合來抑制JNK信號的能力。通過各種途徑，從而起到了阻止心力衰竭發(fā)生的作用。

本研究對不同心功能患者、是否發(fā)生不良心血管事件進行了NT-proBNP、sFRP5水平的比較。結果提示兩項指標與患者心功能及其預后水平呈正相關。

總之,sFRP5和NT-prBNP的檢測方便、經濟、快捷,可以為心力衰竭患者的診斷、治療及預后提供更為客觀的實驗依據，對臨床工作的指導具有里程碑的意義。血清sFRP5作為一種新發(fā)現的脂肪細胞因子，與慢性心力衰竭的相關性研究等方面的報道并不一致，還有待進一步研究和探討，仍需要更大規(guī)模的臨床實驗為我們更深入地解析血清sFRP5與慢性心力衰竭的相關機制并更好的服務于臨床工作。