鼠神經因子聯合磷酸肌酸鈉在新生兒HIE中的應用

王 菊, 蔣曉宏, 錢慶燕

(安徽醫科大學附屬巢湖醫院，安徽 巢湖 238000)

新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)是圍產期窒息造成的腦缺氧缺血性損害，會導致患兒神經系統功能損傷，重則急性死亡，致死率高。另一方面，HIE引起的低氧血癥、代謝障礙易導致患兒臟器受損，已有文獻[1]報道心肌損害發生率可高達70%，嚴重影響患兒預后，給家庭、社會帶來沉重負擔。因此，提高對新生兒HIE的治療效果尤為關鍵。目前，鼠神經生長因子(M-NGF)在多項動物實驗中被證實可保護中樞神經系統，促進神經纖維修復、發育[2]。磷酸肌酸鈉可為機體直接提供高能磷酸鍵，有助于維持心肌細胞活性，達到治療目的。本研究則探討M-NGF聯合磷酸肌酸鈉治療新生兒HIE的臨床效果，以為臨床治療提供參考。現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選取2017年6月至2018年12月本院收治的新生兒HIE患兒62例為研究對象。納入標準：①新生兒HIE符合臨床診斷標準[3]；②胎齡≥37周，出生體質量≥2.5kg；③對本研究藥物無禁忌；④監護人知情同意。排除標準：①合并宮內感染、先天畸形；②伴中樞神經系統疾病；③顱內出血；④先天性心臟病；⑤免疫、血液系統疾病；⑥腦代謝性疾病。按簡單隨機分層法分為兩組，各31例。研究組患兒男18例，女13例；胎齡37～41周，平均(39.12±5.68)周；出生體質量2.51～4.36kg，平均(3.69±0.52)kg；HIE病情分度：輕度3例，中度21例，重度7例。對照組患兒男17例，女14例；胎齡38～42周，平均(39.35±5.74)周；出生體質量2.53～4.34kg，平均(3.63±0.48)kg；HIE病情分度：輕度4例，中度21例，重度6例。兩組患兒性別、胎齡、出生體質量、HIE病情分度等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究征得院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法:對照組患兒給予常規治療：采用“三支持、三對癥”方法，包括維持足夠通氣與換氣功能，維持心率與血壓、血糖與血氣正常，降低顱內壓(20%甘露醇靜脈滴注)、控制驚厥(苯巴比妥20mg/kg肌注)、消除腦干癥狀(鹽酸納洛酮0.1mg/kg靜脈滴注)；并維持水電解質酸堿平衡，密切監測生命體征。研究組在對照組基礎上采用M-NGF聯合磷酸肌酸鈉治療：以M-NGF(生產廠家：麗珠集團麗珠制藥廠，批準文號：國藥準字S20100005，規格：30μg/瓶)30μg肌內注射，1次/d。并給予磷酸肌酸鈉(生產廠家：吉林英聯生物制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20058621，規格：0.5g/瓶)0.5g溶于10%葡萄糖溶液中行靜脈滴注，1次/d。兩組患兒均連續治療10d。

1.3 觀察指標:①新生兒行為神經評分(NBNA)。評估行為能力、主動肌張力、被動肌張力、一般狀況、原始反射，共20項，總分40分，評分越低提示腦損傷越重、神經行為狀況越差。②心肌指標。治療前及治療5d、10d，分別采集患兒靜脈血3mL，提取血清-4℃保存備測；采用化學發光法檢測心肌肌鈣蛋白I(cTnI)、肌酸激酶(CK)，免疫抑制法檢測肌酸激酶同工酶(CK-MB)，試劑供自利德曼生化股份有限公司。cTnI參考值<0.01ug/l，CK參考值0～167U/L，CK-MB參考值0～24U/L。③臨床療效。評定標準[4]：顯效：治療后意識、肌張力恢復，驚厥等癥狀消失；有效：意識逐漸清晰，肌張力基本恢復，癥狀有所緩解；無效：上述無改變或加重。總有效率=顯效率+有效率。④安全性。統計治療過程不良反應情況。

2 結 果

2.1 兩組NBNA評分比較:重復測量方差分析顯示，兩組NBNA評分的時點間、組間差別及時點與組別的交互效應有統計學意義(P<0.05)。事后組內成對比較結果顯示，兩組患者不同時點NBNA評分且呈明顯的上升趨勢(P<0.05)。事后組間成對比較結果顯示，治療前，兩組NBNA評分差異無統計學意義(P>0.05)；治療5d、10d，研究組NBNA評分均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組NBNA評分比較分)

注：與治療前比較，*P<0.05；與治療5d比較，#P<0.05

2.2 兩組心肌指標比較:重復測量方差分析顯示，兩組心肌指標水平的時點間、組間差別及時點與組別的交互效應差異有統計學意義(P<0.05)。事后組內成對比較結果顯示，兩組患者不同時點心肌指標均呈明顯的下降趨勢(P<0.05)。事后組間成對比較結果顯示，治療前，兩組cTnI、CK-MB、CK比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療5d、10d，研究組cTnI、CK-MB、CK均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組心肌指標比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與治療5d比較，#P<0.05

2.3 兩組治療效果比較:研究組治療總有效率(96.77%)高于對照組(70.97%)，差異有統計學意義(χ2=7.631，P<0.05)。見表3。

2.4 安全性:兩組患兒治療過程均未發生嚴重不良反應，安全性高。

表3 兩組治療效果比較n(%)

3 討 論

新生兒HIE常累及心肌，缺氧缺血初始階段，冠狀動脈尚可保護應激狀態下的心肌細胞，但時間持續則難以糾正心肌缺血，繼而引發系列反饋性心肌損害，導致心肌受損嚴重化，這也是導致患兒預后不良的重要原因。另一方面，缺氧缺血持續可導致線粒體氧化損傷，大量自由基產生，造成氧化應激損傷加劇，并通過“炎癥級聯反應”最終加重腦細胞變性、壞死，加重神經系統功能損害[5,6]。因此，在新生兒HIE治療中，不僅應重視改善患兒神經功能，而且需注重改善心肌功能、減少心肌損害。

M-NGF是提取于小鼠頜下腺中的神經營養因子，目前在神經系統疾病治療中應用廣泛，具有維持神經功能正常發育的作用。M-NGF不僅利于神經細胞生長、遷移，而且對神經功能損傷后的再修復具有生物學效應。資料顯示，M-NGF可清除氧自由基，保護腦細胞，并抑制神經細胞凋亡[7]。磷酸肌酸鈉是能量緩沖劑，可直接為心肌細胞所用，快速供應能量，使細胞代謝得以維持，保護細胞膜及心肌細胞結構穩定性。據文獻報道，磷酸肌酸鈉可抑制溶血酯酶，提高心肌磷脂穩定度，維持各器官組織血流供應，增強心肌功能，減輕氧化應激造成的心肌損害[8]。尹緒鳳等[9]研究表明，磷酸肌酸鈉治療后患兒心肌cTnI、CK-MB、CK水平下降，心肌酶譜得到糾正，同時抑制了氧化應激通路。本研究中，治療5d、10d，研究組NBNA評分高于對照組，cTnI、CK-MB、CK均低于對照組。提示M-NGF聯合磷酸肌酸鈉治療新生兒HIE可明顯改善心肌功能，減少心肌損傷，促進神經功能恢復。分析為：①M-NGF可激活PI3K/AKT途徑，活化mTOR，抑制心肌細胞凋亡，保護心功能；且可增加神經纖維連接心肌組織的數量，達到對交感神經傳遞的調節效果。②神經橫紋肌在神經系統中最易受損，而磷酸肌酸鈉可有效保護神經橫紋肌，從而保護腦部神經系統[10]；其還可對氧化應激過程中煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶、活性氧等形成過程進行抑制，繼而維持心肌穩定性[11]。③二者聯合可實現優勢互補，發揮協同作用，進而提高整體療效。本次研究組治療總有效率(96.77%)高于對照組(70.97%)。考慮也與M-NGF聯合磷酸肌酸鈉顯著改善氧化應激及心肌功能、促進神經功能恢復等有關。此外，兩組患兒治療過程均未發生嚴重不良反應。提示該治療方案安全性高，適用于HIE患兒。

綜上所述，M-NGF聯合磷酸肌酸鈉治療新生兒HIE可明顯改善心肌功能，減少心肌損傷，促進神經功能恢復，提高臨床療效，且安全性高，值得臨床應用。