關節病型銀屑病與HLA等位基因關聯性Meta分析

陳菁菁 倪 娜 汪亞華 袁 鋒

中國人民武裝警察部隊安徽省總隊醫院皮膚科，合肥，230041

關節病型銀屑病(PsA)是一種常見的慢性自身免疫性疾病，其病因復雜，受遺傳和環境因素影響。在世界范圍內，PsA患病率約為1%，5%～30%的銀屑病患者有PsA[1]。有研究表明，一些尋常型銀屑病患者會發展成關節病型銀屑病，例如，具有關節病型銀屑病家族史的銀屑病患者[2]，以及在指甲[3]、頭皮和臀部區域[4]有皮損的銀屑病患者具有更高的幾率轉化為關節病型銀屑病。位于6p21.3區域內的MHC在PsA的發病中起到重要作用[5]。而在近年的關于MHC與PsA的研究中，一系列與PsA相關的HLA等位基因被發現及驗證[6]。然而，很少有關于HLA基因與銀屑病之間的關聯性定量分析的研究，因此，為了明確PsA與HLA基因之間的關聯，并進一步了解不同種族，不同臨床類型和發病年齡的關聯，本文對PsA與HLA基因進行了Meta分析。

1 材料和方法

1.1 文獻檢索 系統檢索PubMed(www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed)、ISI (http://apps.webofknowledge.com)、中國期刊全文數據庫(CNKI)、維普數據庫(VIP)及萬方數據資源系統(Wanfang database)1972年1月1日至2019年7月1日期間收錄的有關銀屑病與HLA基因關聯性研究的相關SCI文獻。以“psoriasis” or “psoriatic arthritis” and “human leukocyte antigen” or “HLA” or “HL-A”為主題詞檢索。篩選過程是由兩名調查人員在相同的標準下進行的。對于有爭議的文章，由第三名調查人員進行抉擇以決定是否將這些文章包括在內。所選研究的基本信息包括第一作者、發表年份、研究人群特征、人數、測試方法、HLA頻率等。

1.2 文獻篩選 納入標準：①為病例對照研究；②完整的原始數據文獻；③存在銀屑病與HLA類基因之間的關聯研究；④研究方法為血清學檢測和PCR檢測。排除標準：①綜述；②再版文獻或者數據重復；③缺乏完整的數據；④摘要。

1.3 文獻質量評估 本文的文獻質量評估方法采用Chalmers[7]的質量評估標準，本文所包含的20篇文獻[5,8-26]質量評估結果為：1篇對照組的選擇可能不具有代表性[5]；16篇沒有明確寫出比較的性別、發病年齡或家族史信息[5,9-12,14-19,21-23,25,26]。綜上所述，共有16篇文獻的總分≥6分，為高質量文獻，4篇文獻的總分<6分，為低質量文獻。

1.4 統計學方法 部分HLA基因為銀屑病的風險基因，部分為保護性基因，采用χ2檢驗的方法比較病例組和對照組中與銀屑病存在關聯的風險和保護性HLA基因頻率(α=0.05)。采用漏斗圖和Cochrane偏倚風險圖來評估偏倚。利用Cochrane協作網提供的Review Manager 5.3(http://ims.cochrane.org/revman)軟件對銀屑病與HLA基因進行Meta分析，并且，根據異質性是否存在，選擇RE(random-effects)或FE(fixed-effects)模型進行統計學分析，并將統計學分析結果P≤0.05記為與銀屑病存在關聯。根據OR值，將OR≥1.2的HLA基因記為風險基因，將0.8

2 結果

通過對4168篇文獻的摘要和全文的閱讀，最終納入本研究的SCI文獻共20篇。樣本總量為5425例(其中病例組2686例)。在這20篇文獻中，報道了158個HLA基因可能與銀屑病存在關聯。

2.1 存在關聯的HLA等位基因 經過Meta分析，本文共得到60個HLA等位基因與PsA存在關聯，其中32個為風險基因，31個為保護性基因(表1)，92個HLA等位基因與PsA不存在關聯，6個HLA基因(HLA-Aw26，-Cw*02，-Cw*05，-DRw2，-DR*03和-DRw5)與PsA的關聯性存在爭議。

表1 與PsA存在關聯的HLA等位基因

表1 (續)

注：X：黃種人；C：白種人；OR≥1.2的HLA基因為風險基因，OR≤0.8的HLA基因為保護基因

在32個風險基因中，與PsA存在強關聯的HLA基因為HLA-B*27，-B*37，-B*38，-Bw38，-B*53，-Cw*06，-Cw*0601，-DR*06，-DRB1*07和-DQB1*0201；與PsA存在中等關聯的HLA基因為HLA-A*01，-A*02，-A*26，-B*13，-B*17，-B*39，-B*57，-B*62，-C*01，-C*02，-Cw*0302，-C*06，-Cw*0602，-C*12，-DRw7，-DRB1*04，-DRB1*07，-DRB1*16和-DQB1*0502；與PsA存在弱關聯的HLA基因為HLA-A*24，-DRB1*01，-DQB1*0303和-DQB1*0501。

在31個保護性基因中，HLA-DRB1*09和HLA-DRB1*08與PsA存在極強關聯；HLA-B*12和-Bw38與PsA存在強關聯；HLA-A*03，-A*23，-B*05，-B*07，-B*4001，-B*44，-B*49，-B*51，-Cw*04，-C*15，-DR*02， -DRw4，-DR*05，-DRw7，-DRB1*15，-DQw3，-DQB1*06和-DQB1*0602與PsA存在中等關聯；HLA-A*28，-B*1501，-C*03，-C*04，-C*07，-C*16，-DRB1*04，-DQB1*0301，-DRB1*11與PsA存在弱關聯。

值得注意的是，在60個與PsA存在關聯的HLA基因中，有3個HLA等位基因(HLA-Bw38、HLA-DRW7和HLA-DRB1*04)與PsA的關聯存在矛盾性，即這三個HLA基因在白種人群中既可表現為保護基因，又可表現為風險基因。

2.2 種族差異 PsA患者的種族不同，與PsA發病相關的HLA基因也會存在差異，分析得到60個與PsA存在關聯的基因(表1)。在32個風險基因中，HLA-DRB1*04和HLA-DQB1*0201表現為黃種人的風險基因，HLA-B*27，-DRB1*07，-DRB1*16，-DQB1*0501和-DQB1*0502在黃種人和白種人中均表現為風險基因，其余25個基因均表現為白種人的風險基因。在31個保護性基因中，HLA-DRB1*15，-DQB1*0301和-DQB1*0602表現為黃種人和白種人的共同保護性基因，其余28個均表現為白種人的保護性基因。

2.3 敏感性分析 對于本次Meta分析，采用Q統計量檢驗和χ2值統計量檢驗來檢驗異質性，采用亞組分析和排除法來處理異質性，從而降低敏感度，使得到的結果更加穩定。以I2≤50%，且P≥0.1為存在的異質性在可以接受的范圍內。經過分析，HLA-A*01，-A*02，-B*17，-B*27，-B*37，-B*44，-C*02，-C*06，-Cw*06，-Cw*0602，-C*07，-DRB1*04，-DRB1*07，-DRB1*12和-DQB1*0303存在明顯的異質性，并且，采用亞組分析(即分為黃種人和白種人兩組)和排除個別文獻的方法來降低敏感度。

3 討論

目前國內對于PsA遺傳因素的研究相較于國外要少很多。歷年來眾多對于PsA遺傳方面的研究顯示，HLA基因可以作為保護基因或者風險基因參與PsA的發病，并且在其中起到重要作用。經過分析，我們得到了32個PsA的保護性基因，31個風險基因，其中有3個HLA等位基因與PsA的關聯存在矛盾性，以及6個與PsA的關聯存在爭議的HLA基因。

在3個與PsA的關聯存在矛盾性的HLA等位基因中，可能主要由于被分析人群種族的差異，與PsA存在關聯的HLA基因也會存在差異。因此，HLA-DRB1*04在黃種人中表現為PsA的中等關聯強度的風險基因(OR=2.69)，而在白種人中則表現為PsA的弱關聯強度的保護性基因(OR=0.80)。并且，環境因素也是影響PsA發病的重要原因。在不同的環境中，與PsA關聯的HLA基因也會表現不同。如HLA-Bw38在蒙特利爾地區的白種人中表現為PsA的風險基因(OR=5.00)[11]，而在美國南佛羅里達地區白種人中則表現為PsA的保護性基因(OR=0.11)[5]。HLA-DRw7在美國華盛頓地區的白種人中表現為風險基因(OR=2.35)[16]，而在美國南佛羅里達地區白種人中則表現為PsA的保護性基因(OR=0.39)[5]。除此以外，研究方法的不成熟也會對研究的結果產生影響，有文獻[5,11,16]報道，HLA-Bw38和HLA-DRw7的檢測均采用的是微量淋巴細胞毒性試驗的方式，該方法由于試驗條件難以控制和HLA高度多態性等因素，采用微量淋巴細胞毒法檢測HLA時容易出現誤判漏判，因此，對于HLA-Bw38和HLA-DRw7的測定量可能存在錯誤或誤差，從而對結果產生影響。

此外，HLA-Aw26[5,11]，-Cw*02[5,24]，-Cw*05[14,24]，-DRw2[5,16]，-DR*03[1,24]和-DRw5[5,16]均在不同的兩個白種人人群中表現為與PsA存在關聯或不關聯，可能是分析的人群地區差異以及試驗誤差的影響等因素的存在，將兩個人群合并后存在嚴重的異質性，因此，在本文中將兩者單獨分析，結果顯示為HLA-Aw26在文獻[5]中表現為PsA的保護基因[P=0.002,OR=0.23, 95%CI(0.09, 0.58)]，在文獻[11]中表現為與PsA不存在關聯[P=0.14,OR=2.44, 95%CI(0.75, 7.97)]；HLA-Cw*02在文獻[24]中表現為PsA的風險基因，在[5]中表現為與PsA不存在關聯[P=0.23,OR=0.63, 95%CI(0.29, 1.34)]；HLA-Cw*05在文獻[14]中表現為PsA的保護基因[P=0.009,OR=0.07, 95%CI(0.01, 0.51)]，在文獻[24]中表現為與PsA不存在關聯[P=0.68,OR=0.82, 95%CI(0.32, 2.10]；HLA-DRw2在文獻[16]中表現為PsA的保護基因[P=0.0003,OR=0.11, 95%CI(0.03, 0.36)]，在文獻[5]中表現為與PsA不存在關聯[P=0.29,OR=1.70, 95%CI(0.64, 4.51)]；HLA-DR*03在文獻[1]中表現為PsA的保護基因[P=0.02,OR=0.37, 95%CI(0.15, 0.87)]，在文獻[24]中表現為與PsA不存在關聯[P=0.42,OR=1.33, 95%CI(0.67, 2.63)]；HLA-DRw5在文獻[16]中表現為PsA的風險基因[P=0.0007,OR=3.47, 95%CI(1.69, 7.10)]，在文獻[5]中表現為與PsA不存在關聯[P=0.58,OR=1.33, 95%CI(0.49, 3.65)]。因此，我們判定這6個HLA基因與PsA的關聯存在爭議。

表2 存在異質性基因的敏感度分析

注：X：黃種人；C：白種人

總之，共納入的20篇文獻報道了158個與PsA存在關聯的HLA基因，經過Meta分析，共得到60個HLA基因與PsA存在關聯，92個HLA基因與PsA不存在關聯，6個HLA基因與PsA的關聯存在爭議。然而，由于納入的20篇文獻中，對于PsA的研究，由于樣本量、種族、地域環境等不同，HLA基因的分布也會存在差異，并且，有部分HLA基因之間可能存在連鎖不平衡，我們的分析結果也存在一定的限制或錯誤，因此，為了分析結果的準確性，增加樣本量和統一樣本納入標準，更進一步的研究是必須的。