超聲造影定量分析技術在乳腺導管內病變良惡性鑒別中的應用價值

王媚瑜 ，張一峰 ，陳 捷，鄭 麗

1.上海市寶山區中西醫結合醫院超聲科，上海201999；2.同濟大學附屬第十人民醫院超聲醫學科，上海200072；3.同濟大學醫學院超聲醫學研究所，同濟大學癌癥中心，上海超聲診療工程技術研究中心，上海200072

超聲檢查是乳腺癌的首選篩查方法之一，其便捷、經濟、無創、實時動態使其在乳腺腫瘤的診斷價值越來越得到臨床的認可。由于乳腺導管內病變的超聲聲像圖特征復雜多樣，且良惡性病變之間存在重疊，使得常規超聲診斷面臨一定困難。超聲造影技術作為一種純血池顯像技術，能夠實時動態地顯示腫瘤周邊及內部的微小血管，通過顯示微血管在腫瘤內的空間分布或血流灌注的時間順序上的差異對其良惡性進行鑒別，為超聲醫師提供了更豐富的信息，對乳腺腫塊良惡性鑒別診斷有著較高的價值[1]。但是目前針對超聲造影在乳腺導管內病變的研究較少。因此，本次研究著重探討超聲造影的定量參數指標在鑒別乳腺導管內病變良惡性中的應用價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

將2016年1月—2018年12月在同濟大學附屬第十人民醫院手術治療并經病理學確診的63例乳腺導管內病變患者納入本研究。術前行乳腺常規超聲及超聲造影檢查，且超聲造影前取得患者同意，患者均簽署知情同意書。排除標準：①術前未行常規超聲或超聲造影檢查。② 未經手術病理證實者。③ 影像學資料不完整。④妊娠或哺乳期婦女。患者均為女性，年齡20～72歲，平均（52.5±11.7）歲，常規超聲測得病灶最大直徑4～48 mm，平均（15.8±9.9） mm。共71個病灶，良性病灶42個，惡性病灶29個。其中，良性組患者年齡20～70歲，平均（48.7±12.2）歲；病灶最大直徑4～28 mm，平均（11.7±5.8） mm。惡性組患者年齡41～71歲，平均（57.9±8.4）歲；病灶最大直徑8～48 mm，平均（21.7±11.5） mm。

1.2 儀器與方法

采用GE Logiq E9彩色多普勒超聲診斷儀（美國），其具備實時造影功能。探頭診斷頻率為6.5～15 MHz，機械指數0.14，動態范圍（dynamic range，DR）63，輸出功率4%。造影劑為第二代超聲微泡造影劑聲諾維（SonoVue，直徑2.5 μm，Bracco 公司，意大利），主要成分為六氟化硫（SF6）。使用前加入5 mL 0.9% NaCl 溶液并充分振搖成乳狀微泡混懸液。

選取乳腺檢查的預設條件，并實時根據圖像質量要求調節儀器。受檢者取仰臥位，雙臂平舉，充分暴露雙側乳房及腋窩。首先采用直接檢查法對雙側乳腺進行常規二維超聲掃查，發現乳腺病灶后根據乳腺影像學報告及數據系統（breast imaging reporting and data system，BIRADS）評價標準進行分類，然后選擇病灶最佳切面開始造影。固定探頭位置不變切換至超聲造影模式，造影參數設置恒定，經肘部靜脈團注2.4 mL 造影劑混懸液，注射開始即時啟動動態采集，保存整個造影過程，采集時間超過3 min。采用超聲診斷儀自帶造影分析軟件進行定量分析，手動勾畫全病灶區為感興趣區（region of interest，ROI），盡量避開出血、壞死的囊性區和鈣化區，并設置周邊同等深度的正常乳腺組織為參考區。獲得病灶區和周圍正常乳腺組織的2條時間-強度曲線（time-intensity curve，TIC），選取造影劑開始增強時間至增強后1 min的超聲造影圖像進行定量分析，獲得造影灌注參數，包括始增時間、達峰時間、峰值強度、上升支斜率和曲線下面積（area under the curve，AUC）等。常規超聲及超聲造影動態資料由2名從事乳腺超聲診斷工作5年以上的超聲醫師獨立分析，對于有爭議的病例雙方討論分析，最后得出統一結論。

1.3 統計學方法

應用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。定性資料以百分比表示，定量資料以±s表示。正態分布定量資料的組間比較使用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的定量資料，則使用Mann-WhitneyU檢驗。使用MedCalc 18.0軟件繪制常規超聲、超聲造影定量指標及兩者聯合應用的受試者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC曲線）；使用Delong檢驗比較不同ROC曲線AUC，并評估超聲造影技術對乳腺導管內病變良惡性的診斷效能，以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 病理結果

71個導管內病變中，經病理組織學證實良性42個，均為導管內乳頭狀瘤；惡性29個，其中導管內乳頭狀癌5個，高級別導管內癌14個，中級別導管內癌4個，低級別導管內癌6個。

2.2 常規超聲對于乳腺導管內病變良惡性的診斷

根據宋會明等[2]將BI-RADS 4類和5類定為乳腺原位癌的標準，結合切身工作實際，將超聲診斷標準調整為：BI-RADS＞4a 類以上者定為惡性病變。常規超聲診斷乳腺導管內病變良惡性的敏感度、特異度、準確度、陽性預測值、陰性預測值分別為31.03%（9/29）、90.48%（38/42）、66.20%（47/71）、69.20%（9/13）、65.50%（38/58）（表1）。

表1 BI-RADS分類鑒別乳腺導管內病變良惡性價值（n）Tab 1 Value of BI-RADS classification for the differential diagnosis of benign and malignant intraductal lesions of breast (n)

2.3 良惡性病灶組間TIC定量參數的比較

通過超聲造影定量分析結果可以看出，病灶區達峰時間（t=2.072，P=0.042）、峰值強度（t=-2.629，P=0.011）、上升支斜率（t=3.015，P=0.004）和AUC（t=3.308，P=0.001）在良惡性病灶組間比較，差異有統計學意義（表2）。惡性病灶的達峰時間、上升支斜率和AUC均小于良性病灶，而峰值強度大于良性病灶。2例患者的常規灰階超聲圖像和超聲造影TIC見圖1和圖2。

表2 乳腺導管內病變超聲造影TIC定量參數（±s）Tab 2 TIC quantitative parameters of contrast-enhanced ultrasound in breast intraductal lesions (±s)

表2 乳腺導管內病變超聲造影TIC定量參數（±s）Tab 2 TIC quantitative parameters of contrast-enhanced ultrasound in breast intraductal lesions (±s)

Lesion Benign （N=42） Malignant （N=29） t value P value Arrive time/s 10.90±2.70 11.33±2.83-0.649 0.518 Time to peak/s 9.08±1.80 8.22±1.58 2.072 0.042 Peak intensity/dB-44.47±6.10-40.65±5.92-2.629 0.011 Rising slope 0.26±0.13 0.17±0.09 3.015 0.004 AUC/ （dB·s） 95.30±21.34 77.38±23.96 3.308 0.001

圖1 1例高級別導管內癌50歲女性患者的常規灰階超聲圖像及超聲造影TICFig 1 Conventional ultrasound and the TIC of contrast-enhanced ultrasound of a 50-year-old female patient with high-grade ductal carcinoma in situ

圖2 1例導管內乳頭狀瘤39歲女性的常規灰階超聲圖像及超聲造影TICFig 2 Conventional ultrasound and the TIC of contrast-enhanced ultrasound of a 39-year-old female patient with intraductal papilloma

2.4 3種方法診斷效能比較

常規超聲、超聲造影定量分析及常規超聲聯合超聲造影定量分析診斷乳腺導管病變良惡性的敏感度、特異度、準確度、陽性預測值、陰性預測值及ROC 曲線AUC見表3，3種方法之間診斷效能差異有統計學意義（P＜0.05）。比較常規超聲、超聲造影定量分析及常規超聲與超聲造影定量分析聯合應用的ROC曲線AUC（圖3），可見在對乳腺導管內良惡性病變的鑒別診斷能力上，超聲造影定量分析的診斷能力要優于超聲常規超聲，而常規超聲與超聲造影定量分析聯合應用要優于單一的常規超聲或超聲造影定量分析。

表3 常規超聲、超聲造影定量分析及兩者聯合對乳腺導管內病變良惡性的診斷效能比較Tab 3 Comparison of diagnostic efficacy of conventional ultrasound, quantitative analysis of contrast-enhanced ultrasound and their combination in differentiating benign and malignant intraductal lesions of breast

圖3 常規超聲、超聲造影定量分析及兩者聯合診斷乳腺導管內病變良惡性的ROC曲線Fig 3 ROC curves of conventional ultrasound, quantitative analysis of contrastenhanced ultrasound and their combination for the differential diagnosis of benign and malignant intraductal lesions of breast

3 討論

常規超聲是篩查乳腺癌的重要輔助手段，而且它是一種靈敏的檢測導管擴張的方法，可以幫助觀察乳腺導管內的異常[3]。但是乳腺導管內病變體積較小時，良惡性病變之間的超聲聲像圖表現常有重疊，非典型或惡性乳頭狀病變的影像學特征可能與良性乳頭狀病變類似[4]。本研究中4個導管內乳頭狀瘤病灶被診斷為惡性，皆因聲像圖表現為腫塊外形不規則及病灶內部可見彩色血流信號而誤診，其中2個病灶可見與之相連的擴張乳腺導管。而8個乳腺導管內惡性病灶被診斷為良性，其中3個為導管內乳頭狀癌，因病灶最大直徑＜1.5 cm，呈水平位生長，病灶內未見彩色血流信號，無明顯惡性特征而誤診；另外5個為導管內癌，其中2個病灶因無明顯界限而誤診，1個病灶因無明顯惡性特征而誤診，另2個病灶內部可見細小鈣化，但因對該疾病認識不足而誤診。通過ROC曲線可以看出，常規超聲診斷乳腺導管病變良惡性的診斷效能較低，ROC曲線AUC僅為0.608。

超聲造影是繼常規超聲、超聲彈性成像后的超聲診斷技術上的一次重要飛躍。超聲造影最終正確的診斷依賴于對造影圖像正確的分析和評價。目前國內外用于乳腺良惡性腫瘤超聲造影診斷的評價方法主要有：造影增強模式分析、TIC分析。以造影劑信號強度為縱坐標，時間為橫坐標，描記出一定時間內的TIC，再通過擬合公式可得到擬合的TIC，讀取參數，從而實現定量分析[5]。本研究結果通過對TIC特定定量參數的組間比較可以看出，病灶區達峰時間（t=2.072，P=0.042）、峰值強度（t=-2.629，P=0.011）、上升支斜率（t=3.015，P=0.004）和AUC（t=3.308，P=0.001）在導管內病變良惡性病灶組間比較，差異有統計學意義，即惡性病灶組織造影劑進入及灌注速度更快，腫塊滋養血管內血容量更高，故比良性病灶的達峰時間更早，上升支斜率和AUC要小，增強強度更明顯。這與文獻[6-10]報道的對于乳腺良惡性腫瘤的超聲造影定量分析研究結果不盡相同，差異主要體現在始增時間、上升支斜率和AUC 3個方面。分析其原因可能由如下因素造成：乳腺癌的病理類型復雜，文獻[6-10]報道的惡性腫瘤主要為浸潤性癌，本文主要探討導管內病變，其病理學特征與浸潤性癌有著顯著不同；造影劑推注的速度和計時器啟動時間的不匹配。惡性腫瘤內新生血管形成的豐富血管網及動靜脈瘺可能是乳腺導管內惡性病灶造影劑能迅速進入的主要原因[1]，而增強強度高于良性病變的原因可能是由于惡性病灶內的病理微血管活性較強，導致造影劑信號回聲也強，故血管內造影劑產生的信號則更強[11]。

超聲造影定量分析診斷乳腺導管內病變的ROC曲線AUC為0.776，雖高于常規超聲的診斷能力，但其診斷效能僅為中等水平。分析原因：其一，定量分析中的參數指標受到外在因素干擾，如造影劑的劑量與推注速度、讀片醫生對于ROI的主觀判斷等；其二，除了上述外在因素還受患者個體差異的影響。減少個體差異較為有效的方法是應用相對參數研究，即病灶區與周邊正常乳腺組織區的對比，但是本研究因造影后乳腺導管內癌的病灶范圍較造影前顯著增大（12/29），為選取同一深度的周圍正常乳腺組織造成了極大的困難，故未能使用相對參數研究。

既往文獻[4,11-13]對于導管內惡性病變的超聲造影分析（如導管內癌），多著重于造影的增強模式。少數對于導管內癌超聲造影的定量分析有的缺少對照組[14]，有的則是與浸潤性癌相鑒別[1]。關于導管內乳頭狀瘤的超聲研究[15-17]多著眼于常規超聲聲像圖特征表現，超聲造影方面的研究[3,18]主要以增強模式為主。本組良性病灶42個，均為乳腺導管內乳頭狀瘤，始增時間（10.90±2.70） s，達峰時間（9.08±1.80） s，峰值強度（-44.47±6.10） dB，上升支斜率0.26±0.13，AUC（95.30±21.34） （dB·s）。通過3種檢查方法的ROC 曲線對比可以看出，常規超聲聯合造影定量分析的診斷效能最高，ROC曲線AUC為0.943，遠高于單純運用單一的方法。這說明對于乳腺導管內病變在仔細分辨常規聲像圖特征的基礎之上，輔以超聲造影定量分析結果，可以使術前對導管內病變良惡性定性診斷準確性大大提高，能大大降低對良性病變的不必要穿刺，減少患者痛苦，減輕經濟負擔。

本研究尚存在一些不足：①回顧性分析易造成選擇偏倚，可能會導致研究結果的不準確。②未應用相對參數研究，使得患者的個體差異對定量分析的結果產生了干擾。

綜上所述，常規超聲對于乳腺導管內病變診斷價值有限，超聲造影定量分析對于鑒別乳腺導管內病變的良惡性有著重要意義，為診斷導管內病變的良惡性提供了快速、準確的診斷信息。常規超聲與超聲定量分析聯合應用可以明顯提高診斷價值，是值得在臨床推廣應用的分析方法。