經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激術(shù)研究進(jìn)展

顧楠楠，李春波,

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心，上海200030；2.上海交通大學(xué)心理與行為科學(xué)研究院，上海200030；3.上海交通大學(xué)腦科學(xué)與技術(shù)研究中心，上海200030；4.中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心，上海200030

迷走神經(jīng)（vagus nerve，VN）屬混合神經(jīng)，是腦神經(jīng)中最長(zhǎng)也是分布最廣的一對(duì)，可通過復(fù)雜的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)來調(diào)節(jié)器官功能，并參與人類炎癥、情緒和疼痛的調(diào)節(jié)[1]。迷走神經(jīng)刺激術(shù)（vagus nerve stimulation，VNS）需分別在患者左頸部迷走神經(jīng)周圍和左胸部皮膚下經(jīng)手術(shù)植入雙極電極及脈沖發(fā)射器，脈沖發(fā)射器以低頻率發(fā)送間歇性電信號(hào)刺激頸部迷走神經(jīng)，繼而通過孤束核（nucleus of tractus solitary，NTS）投射到邊緣葉、杏仁核、下丘腦、藍(lán)斑、中縫核以及大腦皮層等相關(guān)區(qū)域[2]。在驗(yàn)證了VNS的有效性和安全性后，美國(guó)食品和藥品管理局分別于1997年和2005年批準(zhǔn)其用于難治性癲癇和難治性抑郁癥的治療[3]。VNS的主要副作用包括感染、心動(dòng)過緩、心搏停止、呼吸困難、聲帶麻痹、聲音嘶啞、咽喉疼痛和咳嗽等[4-5]。經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激術(shù)（transcutaneous vagus nerve stimulation，tVNS）是由VNS發(fā)展而來的安全、低成本、非侵入性的一種方法[6]。雖然tVNS的作用機(jī)制尚不完全清楚，但多項(xiàng)研究已經(jīng)證明tVNS可調(diào)節(jié)腦、心臟及胃腸功能并對(duì)癲癇和抑郁癥等有治療效果。

1 VN的解剖定位

VN是第10對(duì)腦神經(jīng)，為12對(duì)腦神經(jīng)中最長(zhǎng)且分布范圍最廣的一對(duì)，除能調(diào)節(jié)多個(gè)外周臟器的功能，其傳入信號(hào)還可影響腦自身的功能[7]。耳甲區(qū)是人類體表唯一具有迷走神經(jīng)傳入纖維分布的區(qū)域，耳廓的迷走神經(jīng)分布區(qū)與各內(nèi)臟的體表代表區(qū)相互對(duì)應(yīng)[8-9]。根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)“由外周到中樞”“自下而上”的加工方式，刺激迷走神經(jīng)耳支這一外周通路可調(diào)節(jié)腦干、丘腦、大腦皮層等相關(guān)區(qū)域的活動(dòng)，從而達(dá)到治療目的[10]。Yakunina等[11]通過比較耳部的內(nèi)耳屏、耳道下后壁、耳甲艇和耳垂這4個(gè)刺激位置后發(fā)現(xiàn)，刺激耳甲艇能最大限度激活迷走神經(jīng)通路，因此該位置可能是經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激的最佳解剖定位。

2 tVNS在器官功能調(diào)節(jié)中的作用

2.1 tVNS在腦功能調(diào)節(jié)中的作用

Frangos等[12]發(fā)現(xiàn)tVNS可引起健康受試者中樞迷走神經(jīng)投射區(qū)域顯著激活。Kraus等[6,13]對(duì)22名健康受試者實(shí)施tVNS后觀察各腦區(qū)激活情況和主觀幸福感的短期變化，發(fā)現(xiàn)tVNS誘導(dǎo)邊緣系統(tǒng)（包括杏仁核、海馬、海馬旁回等腦區(qū)）血氧水平依賴（blood oxygen leveldependent，BOLD）信號(hào)降低；而腦島、中央前回和丘腦BOLD信號(hào)升高，受試者情緒明顯改善；研究者對(duì)16名健康受試者分別進(jìn)行前壁或后壁電刺激，發(fā)現(xiàn)前壁刺激能引起邊緣結(jié)構(gòu)和腦干BOLD信號(hào)顯著降低，后壁刺激則引起NTS BOLD信號(hào)非特異性變化。方繼良等[14]發(fā)現(xiàn)tVNS組左側(cè)NTS及邊緣葉出現(xiàn)廣泛而較強(qiáng)的負(fù)激活，體感區(qū)及島葉等出現(xiàn)局限性激活，偽刺激組則引起右側(cè)三叉神經(jīng)核等腦干核團(tuán)負(fù)激活及腦部體感區(qū)明顯激活，故研究者認(rèn)為tVNS可產(chǎn)生NTS-邊緣葉腦網(wǎng)絡(luò)調(diào)制效應(yīng)。

2.2 tVNS在心臟功能調(diào)節(jié)中的作用

Clancy等[15]對(duì)34名健康受試者實(shí)施tVNS后發(fā)現(xiàn)受試者心率變異性 （heart rate variability，HRV）顯著增加，表明心臟自主神經(jīng)功能向副交感神經(jīng)優(yōu)勢(shì)轉(zhuǎn)變。Antonino等[16]發(fā)現(xiàn)tVNS能明顯改善健康受試者自發(fā)性心臟壓力反射敏感性（cardiac baroreflex sensitivity，cBRS）。Yu等[17]發(fā)現(xiàn)低強(qiáng)度耳屏迷走神經(jīng)刺激（low-level tragus stimulation，LL-TS）可減輕ST段抬高型心肌梗死（STsegment elevation myocardial infarction，STEMI）患者的心肌缺血再灌注損傷。

2.3 tVNS在胃腸功能調(diào)節(jié)中的作用

Fr?kjaer等[18]對(duì)18名健康受試者以隨機(jī)順序先后施加tVNS和偽刺激，結(jié)果顯示tVNS組胃十二指腸運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)，胃竇收縮頻率和運(yùn)動(dòng)指數(shù)均明顯增加。

3 tVNS在疾病治療中的應(yīng)用

tVNS除能調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能活動(dòng)，還可通過激活外周神經(jīng)調(diào)節(jié)腦網(wǎng)絡(luò)功能活動(dòng)。目前該技術(shù)已在歐洲被批準(zhǔn)作為一種非藥物干預(yù)手段用于癲癇和抑郁癥的治療[19]。有研究報(bào)道，tVNS在改善認(rèn)知功能、緩解疼痛及治療術(shù)后腸梗阻等方面也有一定療效。

3.1 tVNS在癲癇治療中的應(yīng)用

He等[20]發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激（transcutaneous auricular vagus nerve stimulation，ta-VNS）可通過耳迷走神經(jīng)傳入通路激活大鼠NTS神經(jīng)元，從而抑制戊四氮（pentetrazol，PTZ）誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作。Liu等[21]對(duì)60名耐藥性癲癇（drug-resistant epilepsy，DRE）患者隨機(jī)施加tVNS或偽刺激，治療組每月癲癇發(fā)作頻率較偽刺激組降低，焦慮自評(píng)量表（Self-Rating Anxiety Scale，SAS）、抑郁自評(píng)量表（Self-Rating Depression Scale，SDS）、利物浦癲癇嚴(yán)重程度量表（Liverpool Seizure Severity Scale，LSSS）和癲癇患者生活質(zhì)量量表（Quality of Life in Epilepsy Inventory，QOLIE-31）評(píng)分均較基線改善。榮培晶等[22]發(fā)現(xiàn)ta-VNS與VNS作用類似，能夠抑制癲癇發(fā)作，是一種安全、有效、經(jīng)濟(jì)且廣泛適用的治療難治性癲癇的方法。

3.2 tVNS在抑郁癥治療中的應(yīng)用

Hein等[23]對(duì)37名重度抑郁癥患者隨機(jī)施加ta-VNS或偽刺激，ta-VNS組貝克抑郁量表（Beck Depression Inventory，BDI）評(píng)分較偽刺激組降低，2組漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）評(píng)分則無顯著差異。Fang等[24]對(duì)49名輕中度抑郁癥患者隨機(jī)施加tVNS或偽刺激，與偽刺激組相比，tVNS組漢密爾頓抑郁量表24項(xiàng)版本（HAMD24）評(píng)分顯著降低，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）與前島葉和副海馬體之間的功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）減少，DMN與軀干和眼眶前額葉皮質(zhì)之間的FC增加。Liu等[25]發(fā)現(xiàn)tVNS還能使輕中度抑郁癥患者右側(cè)杏仁核和左背外側(cè)前額葉皮質(zhì)之間靜息態(tài)功能連接（resting-state functional connectivity，rsFC）增加。Fang等[26]認(rèn)為功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）檢測(cè)前島葉活性可作為tVNS治療抑郁癥的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。

3.3 tVNS在認(rèn)知障礙治療中的應(yīng)用

Jacobs等[27]對(duì)30名健康老年人以隨機(jī)順序先后施加tVNS和偽刺激，發(fā)現(xiàn)tVNS可改善老年人聯(lián)想記憶，適用于認(rèn)知能力下降的患者。van Leusden等[28]認(rèn)為可通過tVNS進(jìn)一步研究去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）和乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）等神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)認(rèn)知過程的調(diào)節(jié)作用。

3.4 tVNS在鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用

Busch等[29]對(duì)48名健康受試者以隨機(jī)順序先后施加tVNS和偽刺激，發(fā)現(xiàn)施加 tVNS后受試者的機(jī)械痛閾升高，對(duì)機(jī)械痛的敏感性降低。Straube等[30]對(duì)40名慢性偏頭痛患者隨機(jī)施加1 Hz或25 Hz tVNS，發(fā)現(xiàn)1 Hz電刺激治療偏頭痛更為有效。Usichenko等[31]則發(fā)現(xiàn)tVNS可特異性地調(diào)節(jié)受試者對(duì)熱痛的腦反應(yīng)，但沒有直接影響疼痛閾值。

3.5 tVNS在術(shù)后腸梗阻治療中的應(yīng)用

Hong等[32-33]發(fā)現(xiàn)對(duì)術(shù)后腸梗阻模型小鼠施加tVNS后，小鼠NTS和迷走神經(jīng)背核（dorsal motor nucleus of the vagus nerve，DMV）被激活，腸細(xì)胞因子表達(dá)及白細(xì)胞向腸段募集減少，胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)功能改善；對(duì)開腹手術(shù)患者施加tVNS后發(fā)現(xiàn)，胃動(dòng)作電位的頻率顯著降低、振幅顯著升高，刺激后3 h胃泌素水平顯著升高。故研究者認(rèn)為tVNS可激活內(nèi)臟迷走神經(jīng)傳出纖維，因此可被作為術(shù)后腸梗阻的非侵入性治療手段。

3.6 tVNS在其他治療中的應(yīng)用

耳鳴被認(rèn)為與聽皮層的神經(jīng)振蕩自發(fā)性電活動(dòng)相關(guān)，β頻帶和γ頻帶電活動(dòng)增加是耳鳴的電生理學(xué)標(biāo)志[34-35]。Hyv?rinen等[36]發(fā)現(xiàn)tVNS能降低嚴(yán)重耳鳴患者β頻帶和γ頻帶的電活動(dòng)，因此可用于耳鳴治療。Lamb等[37]對(duì)22名退役老兵隨機(jī)施加tVNS或偽刺激，發(fā)現(xiàn)tVNS可引起該群體迷走神經(jīng)張力改善和對(duì)驚恐的自主反應(yīng)調(diào)節(jié)。Burger等[38]對(duì)31名健康受試者隨機(jī)施加tVNS或偽刺激，發(fā)現(xiàn)tVNS可加快條件性恐懼記憶消退過程，因此可被用于創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（post-traumatic stress disorder，PTSD）的治療。Capone等[39]發(fā)現(xiàn)tVNS結(jié)合機(jī)器人輔助康復(fù)訓(xùn)練可改善慢性卒中患者的上肢功能。Zhao等[40]首次觀察到腦卒中后失眠癥（post-stroke insomnia，PSI）患者經(jīng)tVNS治療后失眠癥狀得到顯著改善，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)DMN、視覺皮層和情緒環(huán)路的功能連接有關(guān)。

4 小結(jié)

相較于傳統(tǒng)VNS，tVNS具備安全、無創(chuàng)、操作簡(jiǎn)便等特點(diǎn)，在臨床上具有很好的應(yīng)用前景[41-42]。目前，tVNS的具體作用機(jī)制尚不明確，有關(guān)刺激參數(shù)方面的研究數(shù)據(jù)較為欠缺。未來仍需探索tVNS更多的適應(yīng)證，為這些適應(yīng)證提供可靠的理論依據(jù)和數(shù)據(jù)支撐，進(jìn)一步明確其具體機(jī)制和刺激參數(shù)，從而更好地制定臨床治療方案。