甲狀腺相關激素及抗體與缺血性腦卒中患者靜脈溶栓的預后相關性研究

徐婧涵，何欣威，李 強，包關水,

1.上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院神經內科，上海200011；2.上海交通大學醫學院臨床研究中心，上海200025

急性腦血管病（腦卒中）已成為全世界成年人死亡和致殘的主要疾病，給社會和患者家庭帶來了沉重的負擔[1]。缺血性腦卒中是最常見的腦卒中類型，占所有腦卒中人群的85%[2]。重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓是腦卒中急性期恢復血流的常用治療方法[3]。然而，血流再通后可能會出現血管再閉塞、腦水腫、腦出血等并發癥，影響患者的預后。因此，除了已知的預后因素外，探索新的可能影響預后的因素也是必要的。

近年來，越來越多的研究發現甲狀腺激素（thyroid hormone）在心腦血管病中的預測價值。動物模型實驗證實，下丘腦-垂體-甲狀腺軸激素在急性缺血性腦卒中的神經保護和修復等機制中發揮作用[4]。在對人類的研究[5-6]中，促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平與缺血性腦卒中功能預后的關系是相互矛盾的。有研究[7-8]認為三碘甲腺原氨酸（triiodothyronine，T3）濃度下降與急性缺血性腦卒中預后不良有關。目前，甲狀腺激素與急性缺血性腦卒中靜脈溶栓治療預后之間關系的研究報道較少，對于接受rt-PA靜脈溶栓治療的缺血性腦卒中患者，甲狀腺激素水平與其預后是否相關還不清楚。同時，TSH、T3、甲狀腺素（thyroxine，T4）、抗甲狀腺過氧化物酶自身抗體（thyroid peroxidase autoantibody，TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TGAb）對腦卒中患者rt-PA溶栓治療預后的相關性研究也較少。

因此，本研究旨在探索甲狀腺相關激素及抗體與接受靜脈溶栓治療的急性缺血性腦卒中患者預后，包括功能結局及顱內出血（intracranial hemorrhage，ICH）的相關性，以期為臨床治療提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性研究，連續納入2012年5月—2018年8月在上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院神經內科接受rt-PA靜脈溶栓治療的腦卒中患者。納入發病4.5h時間窗內接受rt-PA 靜脈溶栓治療的缺血性腦卒中患者。排除標準：①嚴重肝腎功能衰竭。②急性或慢性感染性疾病。③甲狀腺疾病或者類風濕免疫疾病。④腫瘤疾病。⑤ 無法配合大部分臨床檢查。⑥3個月后失訪。研究獲醫院倫理委員會批準（滬九院倫審2018-89-T80號）。家屬或患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 患者接受標準的神經系統檢查、常規血液檢測以及頭顱 CT掃描。應用rt-PA（勃林格殷格翰藥業有限公司，德國），按照體質量0.9 mg/kg計算總量（最大量為90 mg），進行靜脈溶栓。先將總量的10%在1 min內緩慢靜脈推注，剩余劑量在60 min內靜脈泵入。

1.2.2 患者基本資料 基線資料包括人口學信息（年齡、性別），腦血管危險因素[9]（高血壓、糖尿病、血脂異常、冠心病、房顫、吸煙、飲酒），基線NIHSS[美國國立衛生研究院腦卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS） ]評分，開始出現神經癥狀至靜脈溶栓時間，是否橋接取栓治療，血清同型半胱氨酸（Hcy）水平等。

實驗室生化指標、影像資料：入院第2日清晨抽取患者血液樣本，經全自動化學發光免疫分析儀（ADVIA?Centaur XPT，西門子股份公司，德國）檢測TSH、T3、T4、TPOAb、TGAb。所有患者在溶栓治療后24h再次復查頭顱CT，并在住院期間進行頭顱磁共振成像、CT血管造影或數字減影血管造影、心臟超聲、心電圖等檢查。根據急性腦卒中Org 10172治療試驗（trial of Org 10 172 in acute stroke treatment，TOAST）分型，確定腦卒中病因。

1.2.3 觀察指標 主要觀察指標為溶栓治療后3個月的功能預后，采用改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評估患者功能預后。根據mRS評分，分為預后良好組（0～1分）和預后不良組（2～6分）。

次要觀察指標為腦卒中嚴重程度和顱內出血。根據NIHSS評分評估患者腦卒中嚴重程度，NIHSS評分≥8分為中重度腦卒中，NIHSS評分＜8分為輕度腦卒中。顱內出血包括無癥狀性出血和癥狀性出血。

1.3 統計學分析

采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析。定量資料采用Kolmogorov-Smirnov檢驗進行正態性分析，正態性定量資料以±s表示，非正態性定量資料以M（Q1，Q3）表示；組間差異比較采用t檢驗或者秩和檢驗。定性資料采用n（%）表示，組間差異比較采用χ2檢驗。甲狀腺激素與腦卒中嚴重程度之間的相關性采用Spearman相關分析進行檢驗。采用二元Logistic回歸分析甲狀腺激素與功能預后、顱內出血之間的關系。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者的基本資料

根據入排標準，本研究共納入213例患者，其中111例（52.1%）功能預后良好，102例（47.9%）功能預后不良；181例（85.0%）未發生顱內出血，32例（15.0%）發生顱內出血。患者資料見表1。患者年齡40～95歲，平均年齡（67.3±12.5）歲，其中男性132例，占62.0%。溶栓前NIHSS評分為0～28分，平均得分為（8±6）分。發病至溶栓時間為15～300 min，平均為（167.3±66.7） min。其中，26例患者在靜脈溶栓后接受動脈取栓治療。根據TOAST病因分型，所有患者中39.9%為大動脈粥樣硬化型，25.3%為心源性栓塞，18.8%為小動脈閉塞型，16.0%為其他/未確定的病因。

比較患者基線資料見表1，預后良好組和預后不良組患者除了年齡、糖尿病、高血壓、房顫、溶栓前NIHSS評分和溶栓至發病時間外，其他變量比較無統計學差異；合并有房顫、飲酒行為、較高 NIHSS 評分、橋接取栓治療的患者更易發生顱內出血。

表1 4組腦卒中患者的基線資料（N=213）Tab 1 Baseline characteristics of four groups of stroke patients (N=213)

2.2 單因素分析fT3和腦卒中嚴重程度的關系

探討游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，fT3）與腦卒中嚴重程度之間的關系，見圖1。結果發現其與溶栓前NHISS評分存在相關性（r=-0.291，P=0.000）。根據NIHSS評分評估腦卒中嚴重程度，輕度腦卒中112例，中重度腦卒中101例。中重度組患者的fT3水平低于輕度組[2.59 （2.40，2.79）vs2.75 （2.58，3.07），P=0.000]。

圖1 fT3水平在不同腦卒中嚴重程度組別之間的比較Fig 1 Comparison of fT3 levels of different stroke severity

2.3 單因素分析TSH、fT3、fT4、tT3、tT4和甲狀腺抗體與預后的關系

對TSH、fT3、游離甲狀腺素（free thyroxine，fT4）、總三碘甲腺原氨酸（total triiodothyronine，tT3）、總甲狀腺素（total thyroxine，tT4）、甲狀腺抗體進行單因素分析，比較其在各預后類別（功能預后和顱內出血）的差異。3個月后比較，預后不良的患者，fT3和tT3較低（P=0.000，P=0.028），fT4較高（P=0.000）；發生顱內出血的患者fT3較低（P=0.008），fT4較高（P=0.014）。在每個預后類別中的TSH、tT4以及甲狀腺抗體，差異均無統計學意義（表2）。

fT3水平在預后良好組與預后不良組的組間差異有統計學意義[2.62 （2.39，2.77）vs.2.75 （2.58，3.08）；P=0.000]，結果見表2、圖2。

表2 甲狀腺相關激素及抗體與預后的關系Tab 2 The relationship between thyroid-related hormones and antibodies and prognosis

圖2 fT3水平與腦卒中不同功能結局的比較Fig 2 Comparison of fT3 levels in different functional outcomes of stroke

2.4 多因素分析fT3、fT4、tT3與預后的關系

在對混雜因素進行校正后，發現fT3仍是溶栓治療缺血性腦卒中患者不良功能預后的獨立預測因子（OR=0.35，95%CI0.138～0.890，P=0.027），tT3，fT4與功能預后無關；fT3、fT4均與顱內出血無關，結果見表3。

表3 多因素分析fT3、fT4、tT3與腦卒中預后的關系Tab 3 Multivariate analysis of the relationship between fT3, fT4, tT3 and the prognosis of stroke

3 討論

研究發現，fT3與接受靜脈溶栓治療的缺血性腦卒中患者腦卒中嚴重程度和功能預后相關，與顱內出血無關。在校正潛在混雜因素后，低fT3是功能預后的獨立危險因素。此外，TSH、tT3、fT4、tT4、甲狀腺激素抗體與功能預后和顱內出血均無關。

既往一些研究[10-11]已經證實腦卒中后數小時內，血清T3水平下降，且變化幅度與腦卒中的嚴重程度相關。有研究[12]探索了血清T3濃度與腦卒中嚴重程度的放射學標志物之間的關系，發現較低的T3濃度與較大的腦卒中體積和局灶性腦水腫等有關。在1項臨床試驗的研究[13]中，使用甲狀腺素抑制低T3綜合征，減輕了缺血性腦卒中急性期的神經功能損害程度。同樣，在本研究中，缺血性腦卒中患者經靜脈溶栓治療后，低fT3水平仍然反映了更大程度的腦卒中神經功能損害。然而，是否應對靜脈溶栓伴有低T3的患者進行激素治療，目前尚缺乏證據。

在以往的研究[14-15]中，認為急性腦血管事件階段低fT3水平與死亡率以及不良功能結局有關。另有研究[16]支持tT3而不是fT3，作為缺血性腦卒中患者功能結果的獨立預測因子。還有研究[17]認為，甲狀腺抗體水平越高，缺血性腦卒中患者預后越差。然而，關于甲狀腺激素及抗體對缺血性腦卒中溶栓治療的研究比較罕見，其關系尚不清楚。目前，僅有1項涉及缺血性腦卒中溶栓治療的研究[18]和1項小樣本研究[19]提出，經靜脈rtPA治療的缺血性腦卒中患者，入院時fT3水平低與癥狀性出血和3個月時預后不良是獨立相關的。在本研究中，同時對fT3、tT3、fT4、tT4、TSH、甲狀腺相關抗體與功能預后的關系進行了分析。在單變量分析中，較低的fT3、tT3、fT4濃度與3個月的功能不良和顱內出血相關；然而，在包括腦卒中嚴重程度、年齡、腦卒中危險因素、溶栓時間窗在內的多變量分析中，僅較低的fT3濃度與功能結局相關，所有甲狀腺相關激素均與顱內出血無關。與前2項研究結果并不一致，可能和不同腦卒中中心選擇的人群不同、患者的溶栓時間窗不同，以及本研究中對顱內出血人群的定義不同等因素有關。總之，對于接受靜脈溶栓治療的缺血性腦卒中患者，較低的fT3水平提示潛在的不良功能結局。因此，對這部分患者的神經功能變化應進行更密切的監測，必要時在發病24h內可考慮啟動更積極的動脈取栓等血管內介入治療。

許多機制可以解釋接受靜脈溶栓治療的缺血性腦卒中患者預后較差和血清fT3水平低之間的關系。首先，甲狀腺激素在減少繼發性腦損傷方面有潛在的作用。一些體外研究[20]報道T3通過刺激神經元和膠質細胞脂肪酸氧化，抑制細胞凋亡，抑制谷氨酸毒性。另有研究[21]發現，注射T3的小鼠缺血性腦卒中模型中組織梗死和水腫明顯減少。其次，甲狀腺激素在腦卒中后內源性腦修復方面發揮著重要作用。眾所周知，T3對于新生神經元的產生、成熟和軸索髓鞘形成尤為重要[22]。有研究[23]提出，外源性T3和T4可提高腦缺血再灌注大鼠腦源性神經營養因子和膠質細胞源性神經營養因子的濃度。因此，我們推測fT3水平較低的患者在缺血性腦卒中后神經保護功能下降，繼發性腦損傷增加，自我修復功能下降，導致預后較差。

因此，我們認為fT3可以作為靜脈溶栓治療缺血性腦卒中患者預后的一個有價值的預測因子，即低fT3會增加患者出現功能預后不良的風險，低fT3水平與較重的腦卒中嚴重程度相關。本研究亦有其局限性。首先，本研究為單中心回顧性研究，樣本量有限；其次，沒有對甲狀腺激素水平進行動態監測，并且甲狀腺激素水平可能受到腦卒中嚴重程度的影響。未來我們將進行多中心前瞻性隊列研究來進一步探索。