2020年2月FDA批準新藥概況

2020年2月，FDA批出1個新生物制品和4個新分子實體（表1），分別為偏頭痛預防藥物Vyepti（eptinezumab-jjmr）、治療便秘藥品Pizensy（lactitol）、降膽固醇藥品Nexletol（bempeoic acid）、術后止吐藥Barhemsys（氨磺必利）和治療偏頭痛藥品Nurtec ODT（rimegepant）。

1 Vyepti（eptinezumab-jjmr）

Vyepti為注射液，被批準用于預防性治療成人偏頭痛。偏頭痛是全球第三大最常見疾病和第六大致殘性疾病，是一種常見的慢性神經血管性疾病，特征為反復發作的劇烈頭痛，多為偏側，通常伴有一系列癥狀，包括惡心、嘔吐和對光或聲音的敏感性。偏頭痛患者更可能發生抑郁、焦慮、睡眠障礙、其他疼痛及疲勞。

Vyepti是一種人源化IgG1單克隆抗體，靶向結合降鈣素相關基因肽（CGRP）配體，阻斷其對受體的結合作用。CGRP是一種神經肽，已被證明在偏頭痛發作時釋放，可能是偏頭痛發作的誘因。目前，CGRP及其受體已成為偏頭痛藥物研發的熱門靶點。Vyepti的有效性已經在兩個治療發作性偏頭痛和慢性偏頭痛的Ⅲ期臨床試驗得到證實。在這兩項臨床研究中，Vyepti均達到了其主要終點：1～3個月的平均每月偏頭痛天數（MMD）減少。最早在輸注后第1天就觀察到兩種劑量的Vyepti均比安慰劑有治療益處，并且在前7 d的大部分時間里，發生偏頭痛的Vyepti患者的百分比均低于安慰劑。在兩項研究中，Vyepti均顯示通過第2劑（第6個月）MMD持續降低。 Vyepti的推薦劑量為每3個月100 mg，僅用于靜脈輸注，歷時30 min。

2 Pizensy（lactitol）

Pizensy為口服溶液，被批準用于慢性特發性便秘（CIC）成年患者的治療，CIC是一種非常常見的疾病，主要癥狀是長期排便困難和頻率少，其他癥狀包括腹痛和腹脹。特發性是指引起便秘的原因不明。很多患者使用包括瀉藥在內的不同處方或非處方藥進行治療，盡管有些患者的癥狀得到緩解，但藥物的依賴性也給患者帶來了很大的困擾。

Pizensy活性藥物成分為乳糖醇，是一種滲透性瀉藥，具有滲透作用，可促進水分流入小腸，進而在結腸內達到通便作用。乳糖醇作為一種新型的功能性甜味劑已多年在食品、化妝品等行業使用。該藥批準是基于一項涉及807名CIC患者中的臨床試驗結果，該試驗使用患者較基線時完全自發排便（CSBMs）的分析結果作為終點評估Pizensy的療效。試驗結果表明，與安慰劑組相比，Pizensy治療組中 25%的患者在給定的1周內至少達到了3次CSBMs，或較基線時至少增加1次CSBMs，而安慰劑組中達到這一標準的患者比例為13%。Pizensy的推薦劑量為1次/d，每次20 g，最好隨餐服用。機械性胃腸道梗阻和半乳糖血癥患者不應服用Pizensy。

3 Nexletol（bempeoic acid）

Nexletol為片劑，被批準作為飲食和最大耐受劑量他汀類藥物的輔助療法，用于治療雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）成年患者，以及需要進一步降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平的動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）患者。心血管疾病仍然是世界上導致死亡的首要原因。而膽固醇水平過高，特別是LDL-C過高，是心血管疾病的重要風險因素之一。LDL-C是一種存在于人體內的蠟狀脂肪樣物質，被稱為“壞”膽固醇。升高的LDL-C會促進動脈中LDL-C的堆積，并可能導致心血管事件，包括心臟病發作和中風。雖然多種他汀類藥物在降低LDL-C方面有卓越的療效，但是仍然有一部分患者即使服用最大耐受劑量的他汀類藥物，仍然無法將LDL-C水平降低到目標范圍內。另外有些患者因為無法耐受他汀類藥物的副作用，不能從這類藥物中獲益。

Bempeoic acid是一種首創（first-in-class）ATP檸檬酸裂解酶（ACL）抑制劑，是一種人工合成的二羧酸衍生物，該藥是一種前體藥物，需要極長鏈乙酰輔酶A合成酶1（ACSVL1）的激活，通過降低膽固醇生物合成和上調LDL受體來降低LDL-C。與他汀類藥物相似，bempeoic acid也能夠降低高敏C反應蛋白（hsCRP）水平。此次批準得到了一項全球性關鍵Ⅲ期臨床項目的支持。該項目入組患者超過3 000例，當與最大耐受劑量他汀類藥物聯合用藥時，與安慰劑相比，Nexletol將LDL-C水平降低18%。在他汀類藥物不耐受的患者中，與安慰劑相比，Nexletol將LDL-C水平降低28%。此外，在治療第12周，Nexletol還將hs-CRP水平相對基線降低19%～22%。在伴有糖尿病的患者中，與安慰劑相比，Nexletol將糖化血紅蛋白（HbA1c）降低了0.2%。Nexletol的推薦劑量為1次/d，每次口服180 mg。妊娠婦女不應服用Nexletol，可能傷害胎兒。

4 Barhemsys（氨磺必利）

Barhemsys是氨磺必利的靜脈制劑，被批準單獨使用或與不同類別的止吐藥聯合使用預防術后惡心嘔吐（PONV），以及用于治療有/沒有接受過不同類別的止吐藥預防性治療PONV的手術患者。PONV是外科手術的常見并發癥，與麻醉氣體和阿片類鎮痛藥的使用有關。目前，PONV主要為預防性治療，而對于預防性治療失敗的患者，尚無批準的有效搶救性治療方案。

Barhemsys是第一個也是唯一一個被批準用于搶救性治療PONV的止吐藥。氨磺必利是一種選擇性多巴胺D2和D3受體拮抗劑。此次批準是基于4項積極的Ⅲ期臨床研究結果，其中包含了3 300余名手術患者和健康患者群體的數據，在其中一項針對常用止吐療法預防失敗的患者群體的試驗中，Barhemsys治療組中患者的療效顯著優于安慰劑組，療效比分別為42%和29%。在一項高風險PONV患者群體的試驗中，與安慰劑聯合另一款止吐藥的治療組相比，Barhemsys與這款止吐藥的聯合治療顯著改善患者的病情，療效比分別為58%和47%。Barhemsys的推薦劑量：預防為5 mg、治療為10 mg，以單次靜脈劑量輸注，持續1～2 min。先天性長QT綜合征患者和服用氟哌利多的患者應避免使用Barhemsys。

5 Nurtec ODT（rimegepant）

Nurtec ODT是口腔崩解片，被批準用于成人偏頭痛（有/無先兆）急性治療。目前，急性治療偏頭痛的常見藥物為曲坦類藥物。然而，這類藥物具有導致血管收縮的副作用，因此有心血管疾病風險的患者無法使用這類藥物。Rimegepant是一種降鈣素基因相關肽（CGRP）受體拮抗劑，通過可逆阻斷CGRP受體，從而抑制CGRP神經肽的生物活性。CGRP及其受體在與偏頭痛病理生理學相關的神經系統區域表達。

Nurtec ODT是首個也是唯一一個獲FDA批準的速效口腔崩解片（ODT）劑型的降鈣素基因相關肽（CGRP）受體拮抗劑。此次批準是基于一項關鍵Ⅲ期臨床試驗和長期開放標簽安全性研究的結果。臨床研究結果顯示，口服Nurtec ODT后，可在1 h內迅速緩解疼痛，恢復正常功能，對許多患者的持續療效可達48 h；此外，接受單劑量Nurtec ODT治療的患者中，高達86%的患者在24 h內沒有使用其他偏頭痛搶救藥物。Nurtec ODT的推薦劑量為1次/d，每次75 mg，視需要服用，該藥可在口腔內立即分散，而不需要水，可以非常方便地、隨時隨地服用以應對偏頭痛急性發作。

（上海醫藥戰略發展研究院特約研究員 張建忠）