吸入用鹽酸溴己新溶液的體外評價

施建國 蔣宇丹

摘 要 目的：研究吸入用鹽酸溴己新溶液的霧化特性，建立體外評價方法。方法：使用呼吸模擬裝置對吸入用鹽酸溴己新溶液的遞送速率及遞送總量進行研究，使用新一代撞擊器（NGI）測定空氣動力學粒徑分布。結果：通過測定遞送速率及遞送總量、空氣動力學粒徑分布，表征鹽酸溴己新溶液的體外霧化數據。結論：所測定的體外數據描述了吸入用鹽酸溴己新溶液的體外特征，可為該制劑的體外評價提供參考。

關鍵詞 吸入用鹽酸溴己新溶液 體外評價 遞送速率 遞送總量 空氣動力學粒徑分布

中圖分類號：R944.9； R974.1 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2020）09-0072-03

In vitro evaluation of bromhexine hydrochloride inhalation solution

SHI Jianguo*， JIANG Yudan**

（Shanghai Harvest Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201206， China）

ABSTRACT Objective： To establish in vitro evaluation methods and study the nebulization characteristics of bromhexine hydrochloride inhalation solution. Methods： The delivery rate and delivered amount of bromhexine hydrochloride inhalation solution were measured by breathing simulator and aerodynamic particle size distribution was determined by next generation impactor （NGI）. Results： The in vitro nebulization of bromhexine hydrochloride inhalation solution could be characterized by the determination of the delivery rate and delivered amount and the aerodynamic particle size distribution. Conclusion： The in vitro characterization of the nebulization of bromhexine hydrochloride inhalation solution can be described by these methods， which can provide reference for the in vitro evaluation of bromhexine hydrochloride inhalation solution.

KEy WORDS bromhexine hydrochloride inhalation solution； in vitro evaluation； delivery rate； delivered amount； aerodynamic particle size distribution

鹽酸溴己新為祛痰藥，具有較強的黏液溶解調節作用，臨床上主要用于慢性支氣管炎、支氣管哮喘、支氣管擴張、矽肺等有白色黏痰又不易咳出的患者[1]。肺部吸入制劑目前廣泛應用于肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）等肺部疾病的治療[2]，因其能直接到達病變部位，較其他給藥方式具有其獨特的優勢[3]。吸入用鹽酸溴己新溶液為供霧化器用吸入制劑。吸入制劑的體外評價是為了保證產品在給藥后釋放的藥物劑量的準確、均一，同時保證產品在有效期內穩定。《中國藥典》2015年版四部通則0111吸入制劑中收載呼吸模擬裝置測定遞送速率和遞送總量以及使用NGI測定空氣動力學粒徑分布[4]的方法，評價吸入溶液的體外研究。目前《中國藥典》未收載吸入用鹽酸溴己新溶液，國內也無相關研究。本文研究了吸入用鹽酸溴己新溶液的遞送速率及遞送總量、空氣動力學粒徑分布，為其體外研究提供評價方法。

1 材料和方法

1.1 儀器與試藥

L1260液相色譜儀，VWD檢測器、自動進樣器（美國安捷倫科技有限公司）；CPA225D 電子天平（德國賽多利斯科學儀器有限公司）；BRS2000呼吸模擬器、NGI-1279新一代撞擊器（英國Copley有限公司）。

鹽酸溴己新對照品（批號100427-201102，中國食品藥品檢定研究所）；吸入用鹽酸溴己新溶液（規格2 ml：4 mg，批號Y161201、Y161202、Y161203，上海禾豐制藥有限公司）；乙腈、甲醇為色譜純；水為超純水；其他試劑均為分析純。

1.2 方法

1.2.1 色譜條件

Welch Ultimate XB-C18色譜柱（4.6 mm×250 mm，5 mm）；以磷酸鹽緩沖液（磷酸二氫鉀1.0 g，加水900 ml使溶解，用0.5 mol/L氫氧化鈉溶液調節pH至7.0，用水稀釋至1 000 ml，搖勻，即得）-乙腈（20∶80）為流動相；檢測波長245 nm；柱溫30 ℃；進樣體積10 ml。

1.2.2 對照品溶液配制

取鹽酸溴己新對照品適量，精密稱定，分別用甲醇溶解并定量稀釋制成每1 ml中約含鹽酸溴己新0.5、15、30 mg的對照品溶液。

1.2.3 遞送速率與遞送總量

連接呼吸模擬器和濾紙裝置。分別精密量取吸入用鹽酸溴己新溶液2 ml及生理鹽水2 ml，置于霧化器中，混勻。通過適配器將霧化器的噴霧嘴與濾紙裝置連接。開啟呼吸模擬器，設定呼吸模式。在呼吸循環的起始時啟動霧化器，測試60 s，關閉霧化器，收集第一張濾紙；濾紙裝置中再裝入濾紙，開啟霧化器，測試14 min，關閉霧化器，收集第二張濾紙。分別將第一、第二張濾紙浸泡于適量甲醇中，不斷振搖10 min。第一張濾紙的浸泡溶液作為供試品溶液1；第二張濾紙的浸泡溶液作為供試品溶液2。第一張濾紙收集的鹽酸溴己新的量與時間相比，即為遞送速率，所有濾紙收集的鹽酸溴己新總和，即為遞送總量。

1.2.4 空氣動力學粒徑分布

本方法參照中國藥典方法[4]125-130，將L型連接管及NGI置于5 ℃的恒溫冷卻柜中，預冷至少90 min。調節L型連接管進口的氣體流速為（15±0.75）L/min，組裝霧化裝置。精密量取本品2 ml及生理鹽水2 ml倒入霧化杯中，混勻，將吸嘴通過適配器連接至L型連接管。啟動真空泵，打開三通閥，待氣流穩定后，打開霧化器，測試10 min；將霧化裝置從L型連接管上取下，拆除裝置。水洗滌各部件，收集吸嘴適配器、L型連接管、NGI儀器7級收集板的清潔液，分別置于20 ml量瓶中；收集NGI儀器1、2、6級收集板及MOC的清潔液，分別置于50 ml量瓶中；收集NGI儀器3、4、5級收集板的清潔液，分別置于100 ml量瓶中，作為供試品溶液。

2 結果

2.1 遞送速率與遞送總量

分別采用成人和兒童的呼吸模擬模式對三批樣品測定遞送速率與遞送總量，統計所得平均值。不同批次的樣品測定結果顯示，各批次的遞送速率與遞送總量差異不大（表1、2），說明采用的方法可測定吸入用鹽酸溴己新溶液遞送速率與遞送總量、評價該制劑通過霧化器產生藥物的速率和總量。

2.2 空氣動力學粒徑分布

使用NGI分別測定3批樣品，統計參數微細粒子劑量（FPD）、質量中間空氣動力學直徑（MMAD）和幾何標準偏差（GSD），結果三個批次產品無顯著差異（表3），說明采用微細粒子劑量測定可以評價吸入用鹽酸溴己新溶液的空氣動力學粒徑分布。

3 討論

3.1 遞送速率與遞送總量

遞送速率是指裝有規定體積藥液的霧化杯，單位時間內通過霧化系統釋出的藥物質量或體積，將其轉化為霧化藥液總量的百分比，可以確定患者預期的治療時間。遞送總量是指裝有規定體積藥液的霧化杯通過霧化系統釋出的藥物質量或體積，將其轉化為霧化藥液總量的百分比，可為患者的預期用藥劑量提供指導[5]。遞送速率與遞送總量測定直觀地反映出不同年齡段患者用藥的實際劑量，是更為合理評估吸入溶液質量的檢測手段[6]。

3.2 空氣動力學粒徑分布

本研究使用的NGI儀器，經驗證在15 L/min的流速下，NGI層級之間的分辨率較高，相鄰層級間沉積粒子的粒徑幾乎無重疊，層級損失較小，數據可靠[7]。空氣動力學粒徑分布的參數主要選擇FPD、MMAD和GSD。FPD是微細粒子劑量，為空氣動力學粒徑小于5 mm的氣溶膠藥物粒子的質量，描述了可能進入肺部的藥物粒子的質量[8]。MMDA是質量中間空氣動力學直徑，為和質量有關的空氣動力學直徑的質量分布的中位值，是控制顆粒沉積在肺部位置的最重要的變量[9]。GSD是幾何標準偏差，表征的是藥物顆粒粒度分布曲線的形狀，越接近1，說明粒度分布越窄[10]。但大多數藥物的氣溶膠是非均相的，GSD值一般大于1.5。采用以上3個參數可以表征吸入用鹽酸溴己新溶液的體外粒徑分布情況。

霧化吸入治療利用呼吸把藥物以氣霧形式經呼吸道直接到達肺部病變部位，作用直接、起效迅速、避免了對非病變器官的影響；同時用藥劑量小，大大減少了不良反應的發生，療效高并且方便[11]。霧化的氣溶膠微粒在肺部沉積的機制包括撞擊、擴散、攔截、重力沉降和靜電效應[12]。在此過程中，微粒粒徑大小及粒徑分布很大程度上決定了在呼吸系統中的沉積部位和沉積量，從而影響藥物療效[13]。故采用NGI測定體外吸入溶液的體外粒徑分布，為藥物進入體內發揮良好提供了保障。

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