精準(zhǔn)治療時(shí)代肺-分子GPA評(píng)分對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移預(yù)后分析的意義

（吉林省腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130000）

肺癌腦轉(zhuǎn)移是最常見的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性腫瘤，30%～50%的肺癌在疾病的不同階段出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，且對(duì)化療和放療后的預(yù)后很差，中位生存期為6個(gè)月[1-2]。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，NSCLC新的基因突變位點(diǎn)不斷被發(fā)現(xiàn)。EGFR基因突變和ALK基因融合突變是NSCLC的重要分子亞型。EGFR敏感突變型的NSCLC患者相對(duì)于野生型更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，累積腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率各為39.2%和28.2%[3]。靶向藥物的出現(xiàn)給肺癌患者帶來希望，攜帶驅(qū)動(dòng)基因的NSCLC患者接受TKI治療后腦轉(zhuǎn)移可以得到很好地控制，對(duì)于EGFR敏感突變的無癥狀NSCLC腦轉(zhuǎn)移EGFR TKI單藥一線治療，其中位生存期可長(zhǎng)達(dá)19個(gè)月。在NSCLC患者中，有2%～7%的人伴有ALK基因重排。ALK抑制劑有效降低患者腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，無進(jìn)展生存期及總生存期顯著增加[4-5]。本研究探討影響NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的相關(guān)因素，利用有效預(yù)測(cè)模型評(píng)價(jià)腦轉(zhuǎn)移瘤患者的預(yù)后，對(duì)比分析新的預(yù)測(cè)模型肺-分子GPA及GPA模型在NSCLC腦轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用，為NSCLC腦轉(zhuǎn)移預(yù)后評(píng)估及治療提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 標(biāo)本來源：選擇2012年1月至2014年1月筆者所在醫(yī)院收治的初治的非小細(xì)胞肺癌伴有腦轉(zhuǎn)移患者80例，進(jìn)行回顧性研究。經(jīng)過應(yīng)用突變特異性擴(kuò)增系統(tǒng)（amplification refractory mutation system，ARMS）法證實(shí)EGFR基因突變，通過Ventana IHC檢測(cè)出ALK（Ventana）或熒光染色免疫組化（FISH）方法證實(shí)。所有患者均接受治療如全腦放療（whole brain radiotherapy，WBRT）（30 Gy/3 Gy/10分割）；靶向治療（吉非替尼，厄洛替尼，克唑替尼等）；靶向治療聯(lián)合WBRT；化療聯(lián)合WBRT。

1.2 預(yù)后分級(jí)評(píng)分：2008 年Sperduto等建立了一個(gè)新預(yù)測(cè)腦轉(zhuǎn)移瘤生存預(yù)后的預(yù)后分級(jí)評(píng)分（graded prognostic assessment，GPA ）系統(tǒng)。2017年Sperduto[6]等在GPA四個(gè)因素基礎(chǔ)加上EGFR或ALK改變，構(gòu)成肺-分子GPA評(píng)分進(jìn)行生存的分層分析（表1）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：所有數(shù)據(jù)采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。用Kaplan-Meier方法進(jìn)行生存率分析，Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素預(yù)后分析，Cox回歸模型進(jìn)行多因素預(yù)后分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 肺-分子GPA預(yù)測(cè)指標(biāo)模型詳細(xì)參數(shù)

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料比較：選擇2012年1月至2014年1月筆者所在醫(yī)院收治的初治的非小細(xì)胞肺癌伴有腦轉(zhuǎn)移患者80例，其中男性42例（52.5%）；年齡＜70歲的36例（45.0%）；肺腺癌70例（87.5%）；KPS評(píng)分90～100的 32例（40.0%），＜70的18例（22.5%）；腦轉(zhuǎn)移數(shù)目≤4的35例（43.8%）；有如外轉(zhuǎn)移的70例（87.5%）；有基因突變的31例（38.8%）；化療聯(lián)合放療的33例（41.3%）；靶向治療聯(lián)合放療的15例（18.6%），全腦放療的10例（12.5%），單純靶向治療的12例（15.0%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 單因素分析：KPS 評(píng)分 90～100 分，70～90 分，＜70 分患者的中位生存期分別是 13.5個(gè)月、8.5個(gè)月及7.0個(gè)月且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；腦轉(zhuǎn)移數(shù)目（1～4 個(gè)）和多發(fā)（＞4個(gè)）的中位生存期分別為 12.0個(gè)月和 9.9個(gè)月，統(tǒng)計(jì)學(xué)有顯著性差異（P＜0.05）；無顱外轉(zhuǎn)移和有顱外轉(zhuǎn)移的中位生存期分別為18.0個(gè)月和 10.0個(gè)月，肺腺癌中有EGFR及ALK基因突變的和無突變的中位生存期為25.6個(gè)月和12.3個(gè)月，中位生存期在化療聯(lián)合放療組11.5個(gè)月；靶向治療聯(lián)合放療組29.0個(gè)月，全腦放療的8.5個(gè)月，單純靶向治療的26.4個(gè)月，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。觀察到患者的KPS 評(píng)分、腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、有無顱外器官轉(zhuǎn)移、有無基因突變及不同治療模式等對(duì)生存期有相關(guān)性（＜0.05），而性別、年齡、病理類型等對(duì)生存期無相關(guān)性（P＞0.05）。

2.3 多因素分析結(jié)果：按 α＝0.05 標(biāo)準(zhǔn)，運(yùn)用 Cox 模型逐步法對(duì)上述有意義的 4個(gè)單因素變量進(jìn)行多因素分析，其中影響肺癌腦轉(zhuǎn)移預(yù)后的主要因素依次為KPS 評(píng)分、有無顱外器官轉(zhuǎn)移、有無基因突變（P＜0.01），其中 KPS 評(píng)分 90～100 分、無顱外轉(zhuǎn)移、有基因突變是肺癌腦轉(zhuǎn)移的良好預(yù)后因素。

2.4 兩種預(yù)后因素模型總生存期比較。GPA 組中位生存期分別是：GPA評(píng)分0～1分組：7.8個(gè)月，1.5～2.5 分組9.8 個(gè)月，3分組 11.0 個(gè)月，3.5～4 分組 12.9 個(gè)月，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。肺-分子GPA組中位生存期分別是：0～1 分組10.2個(gè)月，1.5～2.0 分組18.0個(gè)月，2.5～3分組 21.2個(gè)月，3.5～4 分組 30.0 個(gè)月，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

3 討論

靶向治療時(shí)代，新的靶向藥物的出現(xiàn)尤其TKI能透過血腦屏障，有效的控制腦轉(zhuǎn)移[8-10]。EGFR基因突變和ALK融合突變的非小細(xì)胞肺癌較野生型自然病史和預(yù)后不同。本研究觀察到一般狀況評(píng)分KPS越低、腫瘤腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)量越多以及顱外轉(zhuǎn)移灶越多，無基因突變患者生存期越短。近年來靶向藥物的不斷出現(xiàn)，使驅(qū)動(dòng)基因陽性肺癌的治療模式逐步改變。WBRT治療腦轉(zhuǎn)移有一定的療效，但進(jìn)行放射治療后可引起認(rèn)知功能障礙。靶向藥物能透過血腦屏障，不良反應(yīng)較小，驅(qū)動(dòng)基因陽性者，尤其是EGFR及ALK基因等主要分子亞型中，無明顯中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者WBRT或SRS可推遲，可先進(jìn)行靶向治療。腦轉(zhuǎn)移全腦放療的地位可能出現(xiàn)改變。本研究中觀察到驅(qū)動(dòng)基因陽性患者靶向聯(lián)合放療或單純靶向治療者較化療聯(lián)合放療或單純WBRT患者生存期明顯延長(zhǎng)。因此基因突變與生存期有密切相關(guān)。肺-分子GPA分值越高，患者生存時(shí)間越長(zhǎng)。

總之，腦轉(zhuǎn)移瘤為NSCLC常見的晚期表現(xiàn)，尤其在EGFR基因及ALK融合基因突變的患者易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，預(yù)后差，本研究中觀察到肺-分子GPA作為一個(gè)新的預(yù)后模型，是有用的肺癌腦轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)模型。