中西醫結合治療對塵肺合并慢性阻塞性肺疾病患者肺纖維化、氧化應激及呼吸功能的影響

（北京北亞骨科醫院呼吸內科，北京 102445）

煤工塵肺病（CWP）的特征是進行性纖維化肺病。吸入粉塵會導致各種肺部疾病，如CWP，慢性肺炎和肺氣腫[1]。CWP是一種纖維化肺病，其特征是與肺中巨噬細胞和內皮細胞活化相關的慢性炎性反應。纖維化是一種疾病，其特征在于細胞外基質沉積的改變，間充質細胞的積累代替正常組織[2]。

除了經典的纖維化血清指標如透明質酸（HA）、層粘連蛋白（LN）外，一些細胞因子如白細胞介素-8（IL-8）也逐漸被用來評價肺纖維化嚴重程度。嗜中性粒細胞和單核細胞在內的炎性細胞的募集和黏附在肺部炎癥中起重要作用[3]。IL-8是炎性細胞募集中的有效因子。二氧化硅是煤的成分之一，導致肺組織中細胞間黏附分子-1（ICAM-1）水平升高，隨后顯著的中性粒細胞流入肺部[4]。在煤礦工人的肺部，特別是在內皮細胞、上皮細胞和肺泡巨噬細胞中，已經證實ICAM-1表達增加[5]。來自巨噬細胞和成纖維細胞的各種研究的證據表明，在暴露于二氧化硅結晶或煤塵之后，這些細胞因子的產生增加。這些血清細胞因子在CWP中起到重要的作用，其水平可用于評估纖維化進展[6]。此外，氧化/抗氧化失衡是肺纖維化重要機制之一。糾正氧化/抗氧化失衡能緩解肺纖維化程度。目前臨床上采用中醫治療塵肺，已經陸續有報道，但其對塵肺的氧化應激、纖維化的影響研究仍較少。因此，本研究應用中西醫結合治療塵肺患者，觀察其療效及對患者肺功能、生活質量、肺纖維化血清指標及抗氧化能力的影響，從而為臨床治療方案的選擇提供一定的臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2017年1月至2018年12月在本院住院治療的煤工塵肺合并COPD男性患者98例作為研究對象，隨機分為兩組，其中觀察組和對照組，各49例。觀察組：年齡54～73歲，平均年齡（61.3±4.6）歲，病程5.3～26.4年，平均病程（14.3±3.8）年，疾病分期：I～II期38例，III期11例。對照組：年齡50～72歲，平均年齡（60.6±4.2）歲，病程5.0～25.7年，平均病程（14.0±3.5）年，疾病分期：I～II期40例，III期9例。兩組患者一般資料比較，統計學無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。納入標準：①符合中西醫診斷標準，西醫符合衛生部發布的新的強制性國家職業衛生標準《職業性塵肺病的診斷》，編號：GBZ70-2015，中醫符合痰熱壅肺證診斷[7]。②臨床分期在I～III期；③患者知情同意，并簽署知情同意書。排除標準：①IV期患者；②合并有嚴重心腦血管疾病、糖尿病、肝腎功能障礙等疾病的患者；③合并有肺部腫瘤疾病，有II型呼吸功能衰竭的患者。

1.2 治療方法。對照組：給予常規西醫治療方案，包括吸氧、抗感染、解痙平喘、止咳化痰及痰熱清注射液靜滴等治療。觀察組在對照組治療的基礎上給予塵肺湯治療。方劑為本院研制的經驗方，方劑組成：川貝15 g、百合30 g、昆布20 g、海藻25 g、太子參30 g、生黃芪25 g、黃精25 g、企邊桂15 g、三七粉5 g、薤白25 g、灸鱉甲20 g、灸龜板20 g、淫羊藿20 g。治法：化痰止咳，軟堅散結，溫陽補虛。主治：塵肺病。服法：每日一劑，早晚服。共服用3個月。

1.3 觀察指標：①肺功能變化情況：采用肺功能檢測儀（美國麥加菲肺功能測試系統ELITE DL），主要測定治療前后通氣功能指標包括第1秒時間用力呼出量（forced expiratory volume in 1 second，FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、一秒鐘用力呼氣容積占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）以及彌散功能指標肺單位體積一氧化碳彌散量（lung volume diffusion capacity for carbon monoxide，DLCO/VA）。②氧化應激水平：分別于治療前后采集患者晨起空腹靜脈血5 mL，3000 r/min離心10 min，分離血清后置于-70 ℃冰箱保存，集中待測。采用化學比色法檢測治療前后血清超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、丙二醛（MDA），嚴格按說明書進行操作。③肺纖維化指標：采用化學發光分析儀檢測血清纖維化指標：透明質酸（HA）、層粘連蛋白（LN）；采用酶聯免疫吸附法檢測血清白細胞介素-8（IL-8）、細胞間黏附分子-1（ICAM-1），試劑盒購自北京易科生物有限公司，嚴格按操作說明書進行操作。

1.4 癥狀積分標準：根據職業性肺病制定的癥狀積分標準，從咳嗽、咳痰、喘息、濕啰音四個方面進行評分，每個癥狀0、2、4、6分，最高分6分[8]。

1.5 臨床療效標準：根據中藥新藥臨床研究指導原則發布的療效標準，療效標準分為臨床控制、顯效、有效和無效[9]。總有效率=臨床控制+顯效+有效/總例數×100%

1.6 統計學分析：采用SPSS 18.0版本統計軟件進行數據分析。計量數據采用（均值±標準差）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料采用卡方檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后兩組肺功能的比較：治療前，兩組肺功能指標（FEV1、FVC、FEV1/FVC、DLCO/VA）比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組肺功能指標（FEV1、FVC、FEV1/FVC、DLCO/VA）均較治療前升高，且觀察組升高更顯著（P＜0.01）；見表1。

2.2 治療前后兩組癥狀積分的比較：治療后兩組患者咳嗽、咳痰、喘息及濕啰音積分均較同組治療前明顯下降，且觀察組下降更為明顯（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組療效的比較：觀察組治療的總有效率（91.8%）明顯高于對照組（75.5%），差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表1 治療前后兩組患者肺功能的比較（±s）

表1 治療前后兩組患者肺功能的比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.01；與對照組同一時間比較，bP＜0.01

表2 治療前后兩組患者癥狀積分的比較（±s）

表2 治療前后兩組患者癥狀積分的比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.01；與對照組同一時間比較，bP＜0.05

表3 兩組患者臨床療效的比較

2.4 治療前后兩組血清肺纖維化指標的比較：兩組治療前HA、LN、IL-8、ICAM-1水平，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者HA、IL-8水平均顯著低于治療前，觀察組LN、ICAM-1水平明顯低于治療前，且觀察組下降更為顯著（P＜0.01或0.05）。見表4。

2.5 治療前后兩組氧化應激水平比較：兩組患者治療前SOD、GSHPx、MDA水平，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者SOD、GSH-Px水平均明顯增高，而MDA水平則明顯降低，以觀察組為顯著（P＜0.01或0.05）。見表5。

表4 治療前后兩組患者血清肺纖維化指標的比較（±s）

表4 治療前后兩組患者血清肺纖維化指標的比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05，dP＜0.01；與對照組同一時間比較，bP＜0.01，cP＜0.05

表5 治療前后兩組患者氧化應激水平比較（±s）

表5 治療前后兩組患者氧化應激水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.01；與對照組同一時間比較，bP＜0.01，cP＜0.05

3 討論

CWP是最常見的職業病之一，它與吸入礦物質或有機塵埃有關。吸入的礦物質沉積在支氣管及肺實質內，逐漸阻塞氣道，由于肺實質和呼吸道的破壞在整個疾病中是漸進的和不可逆的，逐漸導致COPD的發生。臨床上CWP與COPD常共同存在，后期隨著肺纖維化的進展，容易導致肺功能下降，反復發生肺部感染。研究報道，塵肺病患者的COPD患病率為18.65%[10]。目前沒有針對CWP合并COPD的有效治療，臨床上多采用中西醫結合治療來緩解患者的病情進展，療效較好[11]。

中醫認為塵肺病合并COPD屬于“喘證”、“肺脹”范疇，此病病因病機是氣虛、痰阻、毒滯和血瘀長期相互作用，貫穿疾病的始終，毒邪內伏，導致肺衛不固、營衛失和、氣血虧虛、臟腑受損，加上痰濁淤血等代謝產物堆積，從而促進了肺纖維化的發展。塵肺診治應運用中醫綜合辨證，以宣通肺氣、祛瘀降逆為法，治則當以化痰活血、清肺潤燥、益氣養陰為主要治療原則[12]。本次研究所用的塵肺湯方劑中主要有川貝、百合、昆布、海藻、太子參、生黃芪、黃精、企邊桂、三七粉、薤白等。塵肺湯中川貝具有止咳祛痰作用；昆布、海藻具有軟堅散結作用，還有消痰利水的作用。黃精具有補脾、潤肺生津的作用；企邊桂具有散寒止痛，溫經通脈等作用；黃芪、太子參具有健脾益氣功效，黃芪還具有雙向調節免疫功能；百合具有解毒清肺的功效；薤白有殺菌消炎作用；灸鱉甲、灸龜板有滋陰潛陽，軟堅散結、補腎等作用；淫羊藿具有補腎陽、強筋骨、祛風濕作用。諸藥合用，能夠有效調節患者的氣虛、痰阻、毒滯和血瘀，達到益氣活血、清肺解毒、止咳化痰、軟堅散結的功效。本研究結果顯示，觀察組咳嗽、咳痰、喘息、濕啰音癥狀改善情況明顯優于對照組，觀察組總有效率明顯高于對照組，表明中西醫結合治療可有效改善患者的臨床癥狀，提高治療效果。

肺功能檢查對塵肺病的病情評價、疾病進展、預后及治療反應等有重要意義。本研究采用FEV1、FVC、FEV1/FVC、DLCO/VA反映肺通氣及彌散功能。FEV1、FVC、FEV1/FVC是反映大氣道呼吸阻力程度以及阻塞情況的指標；DLCO/VA是判斷肺彌散功能的指標。本研究表明，治療后，兩組肺功能指標（FEV1、FVC、FEV1/FVC、DLCO/VA）均較治療前升高，且觀察組升高更顯著。說明中西醫結合治療可以使氣道舒張、提高肺順應性，從而改善其阻塞情況。此外，DLCO/CA指標增高，肺彌散功能改善。說明中西醫結合治療可減輕因肺組織內粉塵對肺泡上皮細胞、毛細血管及肺間質的造成的損傷，延緩病情進展。

吸入性粉塵吸入肺部后，其免疫細胞分泌，釋放大量的生物活性物質，從而誘導膠原蛋白合成，肺組織內HA、LN等水平增高，促進纖維化的進程。IL-8是中性粒細胞的重要激活劑和化學引誘物。肺部炎性白細胞的積聚是肺部炎癥的標志。IL-8是結晶二氧化硅誘導的肺部炎癥中的重要趨化因子。據報道，IL-8在自發或粉塵刺激的單核細胞的上清液中升高[13]。研究發現血清IL-8水平與CWP有關，并證實血清IL-8水平可以作為CWP存在和塵肺病進行性纖維化的生物標志物[14]。CWP的起始和增殖取決于炎性細胞黏附于血管壁并遷移穿過內皮的能力。在炎性介質刺激后，內皮細胞能夠表達白細胞黏附分子，如ICAM-1。其他細胞類型包括肺組織中的上皮細胞、成纖維細胞和巨噬細胞能夠表達這些分子并參與炎癥過程。塵肺患者痰液細胞ICAM-1表達明顯增加，這對早期發現煤塵肺病有重要意義。研究證實，血清ICAM-1水平可以作為CWP和進行性纖維化存在的生物標志物[14]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者HA、IL-8水平均顯著低于治療前，觀察組LN、ICAM-1水平明顯低于治療前，且觀察組下降更為顯著。表明，采用中西醫結合治療更為有效降低了肺纖維化血清指標含量，抑制了肺部炎性反應，從而延緩肺纖維化進展。

氧化/抗氧化失衡在CWP中起到重要的作用，粉塵刺激局部組織，引起炎性反應，氧化應激激活，造成組織損傷，同時也加重纖維化[15]。臨床常用SOD、GSH-Px及MDA等來評價患者體內氧化應激水平的程度。SOD、GSH-Px通過介導還原反應來清除氧自由基，減輕組織氧化損傷。MDA是氧化應激產物，其含量反映了氧化應激強烈程度[16]。研究顯示，CWP組人群血清中SOD活力下降，MDA水平均升高[17]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者SOD、GSH-Px水平均明顯增高，而MDA水平則明顯降低，以觀察組為顯著。表明采用中西醫結合治療通過清除肺泡內粉塵，清除氧自由基，調節氧化/抗氧化，可有效減輕塵肺患者體內的氧化應激反應，從而減緩CWP的進展。目前采用中藥治療CWP，其藥理機制尚不清楚，有待于更為深入的研究，從而為臨床應用提供參考依據。

綜上所述，中西醫結合治療可有效改善CWP合并COPD患者的臨床癥狀，提高療效，呼吸功能好轉，其干預機制與抑制氧化應激反應、降低肺纖維化血清指標含量有關。