喹諾酮類抗菌藥的不良反應與臨床合理用藥探討

（金昌市中西醫結合醫院，甘肅 金昌 737100）

自1962第一種喹諾酮萘啶酸被發現以來，經過結構修改獲得了第二、第三代、第四代氟喹諾酮類藥物，抗革蘭陽性菌的范圍逐漸擴大。隨著司帕沙星、環丙沙星等藥物的應用，氟喹諾酮類藥物的傳統革蘭陰性覆蓋范圍已擴大到包括特定革蘭陽性菌。泌尿生殖道感染以外的臨床應用包括上呼吸道感染和下呼吸道感染、胃腸道感染、婦科感染、性傳播疾病以及一些皮膚和軟組織感染。大多數喹諾酮類藥物具有優異的口服生物利用度，血清藥物濃度相當于靜脈內給藥。喹諾酮類藥物幾乎沒有不良反應，有的患者會出現輕微的惡心、頭痛、頭暈和意識模糊。不常見但更嚴重的不良事件包括校正的QT間期延長、光毒性、肝酶異常、關節病、軟骨和肌腱異常。新的氟喹諾酮類藥物很少作為一線藥物，應該謹慎使用。不恰當地使用這類重要抗生素可能會加劇目前抗生素耐藥性的問題。本文分析喹諾酮類抗菌藥的不良反應，還討論了氟喹諾酮類臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2017年服用喹諾酮類抗菌藥物引發的不良反應患者800例，收治時間為2017年1月至2018年2月，其中男性患者、女性患者分別為524、276例，經核實后最大年齡為78歲，最小年齡為17歲，平均年齡為（42.56±6.18）歲。其中182例患者為呼吸道感染，124例患者為泌尿系統感染，104例患者為消化道感染，87例患者為普外科術后感染，20例患者為婦科感染。經實施處理措施后得到明顯控制。

1.2 方法：采用調查研究法：統計我院服用喹諾酮類抗菌藥的患者，并對使用后出現的不良反應進行分析，結合患者的實際狀況、不良反應表現和給藥方法將有效的應對措施提出。

1.3 統計方法：SPSS22.0軟件分析統計所有數據。進行t或卡方檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各種喹諾酮類藥物不良反應發生情況比較：800例患者中，口服給藥者357例，靜脈給藥者443例。大部分喹諾酮類藥物口服效果好，但部分藥物需要避光、靜脈給藥，以免引起皮膚的光敏反應。左氧氟沙星不良反應率較高（42.75%），諾氟沙星不良反應發生率最低（5.875%）。見表1。

2.2 不良反應累及的系統、器官及臨床癥狀：神經系統288例（33.3%），癥狀為頭暈、心悸、步態不穩；消化系統267例（28.2%），癥狀為惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、腹脹；呼吸系統159例（16.5%），臨床癥狀為胸悶、呼吸困難；變態反應96例（38.4%），癥狀為皮膚紅斑、瘙癢、蕁麻疹等。即喹諾酮類藥物應用不當主要會損傷神經系統、呼吸系統、消化系統等，還會引起變態反應。

3 討 論

3.1 喹諾酮類藥物作用機制：喹諾酮類藥物通過促進細菌DNA的裂解及抑制DNA促旋酶和DNA轉錄酶的DNA酶復合物IV型拓撲異構酶迅速抑制DNA合成，導致細菌快速死亡。一般來講，革蘭陰性細菌活動與抑制DNA促旋酶有關，革蘭陽性細菌活動與抑制DNA型IV拓撲異構酶有關[1]。

3.2 喹諾酮類藥物的臨床應用：①遺傳性感染：因為它們具有對革蘭陰性廣泛的抑制率，喹諾酮類抗生素最初用于治療尿路感染。泌尿生殖系統藥物濃度與腎臟清除的喹諾酮類藥物一起使他們在治療泌尿生殖系感染有較好的效果。②前列腺炎：喹諾酮類藥物因其滲透性極佳進入前列腺組織有效治療前列腺炎。③呼吸系統疾病：美國食品和藥物管理局（FDA）已經用加替沙星、莫西沙星、司帕沙星和左氧氟沙星用于治療急性細菌鼻竇炎。④性病：根據疾病預防控制中心1998年的指導方針，頭孢曲松是治療無并發癥的淋病奈瑟菌尿道炎和宮頸炎的首選藥物，單劑量應考慮環丙沙星或氧氟沙星作為替代治療。⑤胃腸炎：預防性抗菌治療不建議用于預防旅行患者的腹瀉。⑥皮膚和軟組織感染：氟喹諾酮類藥物的作用在治療皮膚和軟組織感染仍不確定。大多數氟喹諾酮類藥物對革蘭陽性菌抑制作用有限，因此不應該考慮作為皮膚和軟組織感染的一線藥物。⑦糖尿病足感染：由多種微生物引起的，可用喹諾酮類藥物與其他抗生素聯合使用治療[2-3]。

表1 各種喹諾酮類藥物不良反應發生情況比較

3.3 喹諾酮類藥物的不良反應：雖然喹諾酮類藥物耐受性良好，相對安全，某些不良反應很常見如胃腸道：惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛，CNS：頭痛、頭暈、嗜睡、意識模糊、失眠、疲勞不適、抑郁、癲癇發作、眩暈、躁動，胃腸道和中樞神經系統（CNS）的影響是最常見的不良事件，主要發生于接受喹諾酮類藥物治療的2%至20%的患者，延長校正的QT間期（QTc）可能導致致命的心室沉積心律失常，如尖端扭轉型室性心動過速，QTc延長后，司帕沙星和莫西沙星不應該用于易患心律失常（如低鉀血癥，心動過緩）或接受抗心律失常藥物或其他藥物治療的患者，這可能會更加延長QTc。震顫皮膚病：皮疹、光敏反應、瘙癢。其他：肝毒性、異常或苦味，肌腱斷裂等[4]。

3.4 喹諾酮類藥物的合理用藥措施：喹諾酮類根據抗菌活性可分為四類：第一代由于具有中等程度的抗菌活性和最小的系統分布，目前臨床使用較少，第二代喹諾酮類藥物抗菌譜擴大革蘭陰性菌和非典型病原體，但抗革蘭陽性菌范圍有限。這些藥最擅長抑制好氧革蘭陰性桿菌活性，如環丙沙星仍然是抗銅綠假單胞菌最有效的喹諾酮類藥物，第三代喹諾酮類藥物抗菌譜擴大的革蘭陰性和非典型的細胞內活動，增大了革蘭陽性菌的抗菌譜。最后，第四代藥物不僅增大了革蘭陽性菌抗菌譜，并維持革蘭陰性菌抗菌譜，同時獲得無氧革蘭細胞的抑制作用。邊緣易感性和后天抵抗力限制第二代喹諾酮類藥物治療葡萄球菌，鏈球菌和腸球菌感染的有效性。目前可用的氟喹諾酮類藥物具有體外抗活性肺炎鏈球菌（包括目前的肺炎鏈球菌、青霉素抗性菌株）的是左氧氟沙星，司帕沙星，加替沙星，莫西沙星和曲伐沙星。左氧氟沙星和司帕沙星與加替沙星、莫西沙星和曲伐沙星的體外抗鏈球菌活性表現較差。加替沙星體外抗肺炎鏈球菌的活性是左氧氟沙星的2～4倍，莫西沙星是左氧氟沙星的4～8倍甚至更活躍，與環丙沙星和左氧氟沙星相比，氟喹諾酮加替沙星，莫西沙星和曲伐沙星具有體外抗金黃色葡萄球菌和一些腸球菌菌株的作用，加替沙星和莫西沙星有體外抗厭氧菌活性，只有曲伐沙星可以治療厭氧菌菌引起的感染，一項研究表明氟喹諾酮具有最強體外抗厭氧菌活性，環丙沙星，氧氟沙星和較新的氟喹諾酮類藥物具有特殊的細胞內濃度。莫西沙星，加替沙星，左氧氟沙星和吉米沙星具有對軍團菌，衣原體，支原體的特殊活性，氟喹諾酮類藥物對細胞內呼吸道病原體如衣原體和支原體肺炎，肺炎支原體和肺炎支原體嗜肺軍團菌易感。

喹諾酮耐藥性有多種機制和對臨床用藥有重大的影響。變構體氟喹諾酮會迅速發生耐藥性，這可能是限制喹諾酮類抗菌劑使用的重要因素。體外對甲氧西林耐藥的易感菌群金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和耐萬古霉素的腸球菌是可變且不可預測的。雖然最新的氟喹諾酮類基于MIC在體外抗革蘭陽性細菌活性的數據顯示抗耐藥菌群很有希望，但醫師在治療革蘭陽性感染有生命危險的患者應該謹慎使用喹諾酮類抗生素。在臨床醫學和農業飼料中繼續過度使用這些抗菌藥在不久的將來將促進革蘭陽性和革蘭陰性耐藥性并可能限制喹諾酮類藥物有效性，過度使用單一藥物最終將導致對整個抗菌譜的耐藥性。因此醫師在臨床要合理使用該類藥物，①根據抗菌譜選用藥物，盡量避免預防性用藥。各種喹諾酮類抗菌藥的抗菌譜也有一定的差異，在臨床應用時必須按照抗菌譜來合理選擇藥物。另外，要嚴格控制將此類藥物作為外科手術預防性用藥，尤其要杜絕無指征的預防性用藥。②嚴格掌握適應證：根據喹諾酮類抗菌藥物的藥敏試驗結果、耐藥性、抗菌作用等，選擇針對性、有效的藥物治療，防止耐藥菌株的產生和濫用喹諾酮類抗菌藥物。③正確聯合用藥：喹諾酮類抗菌藥物聯合β-內酰胺類藥物，其協同作用可發揮最佳的治療效果。如果給予去羥肌苷（Videx）或多價陽離子，喹諾酮吸收減少，可能會增加華法林的抗凝作用，增加咖啡因水平，增加環孢菌素水平，如果與抗心律失常藥同時使用或與之同時使用可延長QTc，如果同時使用非甾體類藥物，可能會增加中樞神經系統刺激和驚厥的風險等。與檸檬酸鈉和檸檬酸口服液同時使用，吸收會減少，口服給予曲伐沙星的效果會降低嗎啡作用，含有多價陽離子（鈣、鋁、鎂、鐵和鋅）的產品包括抗酸劑、營養補充劑、多種維生素和礦物質補充劑降低生物利用度，避免同時使用氟喹諾酮類和硫糖鋁[5-7]。④根據注意事項用藥：腎功能減退者根據患者情況，適當地減少喹諾酮類抗菌藥物劑量。鎂離子等金屬離子以及制酸劑可減少喹諾酮類在機體中的吸收。

綜上，喹諾酮類藥物以其出色的抗菌效果，是最常用的、抗菌藥。但隨之而來的細菌耐藥性問題也日益嚴重。因此，在臨床應用喹諾酮類藥物時必須正確掌握用藥指征，選擇合適的藥物種類以及給藥方案，并加強對臨床合理用藥的監測，是防止喹諾酮類藥物不良反應的有效途徑。臨床醫師必須熟悉此類藥物的相關用藥指征與不良反應，做到合理、安全用藥。