早期使用替羅非班橋接拜阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板治療急性腦梗死的療效及安全性評價

王慶月

（陽谷縣人民醫院，山東 聊城 252300）

腦血管疾病是導致人類死亡的第三大原因，急性腦梗死為臨床常見腦血管疾病，病死率極高[1]，超早期靜脈溶栓治療的有效性和安全性也被證實[2]，但統計顯示，很多急性腦梗死患者因治療時間窗超過而無法進行靜脈溶栓治療，只能進行抗血小板聚集治療[3]。氯吡格雷和阿司匹林是臨床常用的抗血小板聚集藥物，常用于急性腦梗死治療中，但部分患者對兩種藥物存在抵抗，所以還是有1/5患者可能出現早期神經功能惡化[4]。替羅非班是一種新型的血小板特定受體對抗劑，它可以阻斷血小板的集合和血小板的吸附，緩解正處于梗死相對應的血管的縮緊狀態和血管內的炎性反應，可以在很大的程度上恢復梗死的血管血液重新流動[5]。目前臨床治療急性冠狀動脈綜合征中廣泛使用替羅非班，近些年也逐漸用于急性、進展性腦梗死治療，但有學者研究顯示，使用替羅非班后，不僅沒有促進患者預后改善，還增加了顱內出血風險[6]，而也有研究顯示，使用替羅非班后，改善了預后，沒有明顯增加腦出血風險[7]，所以臨床對其治療的安全性和有效性還存在爭議。本研究就探討替羅非班橋接雙聯抗血小板治療急性腦梗死的效果。

表1 治療前后兩組患者NIHSS評分對比（）

表1 治療前后兩組患者NIHSS評分對比（）

表2 治療前后兩組患者ADL評分對比（）

表2 治療前后兩組患者ADL評分對比（）

表3 兩組患者預后情況對比[n（%）]

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取我院（2017年1月至2019年1月）收治的110例急性腦梗死患者，根據不同治療分為兩組，對照組（n=55）接受氯吡格雷和拜阿司匹林治療，其中男30例，女25例；年齡58～82歲，平均（65.54±6.57）歲；27例吸煙，29例高脂血癥，23例冠心病，29例糖尿病，34例高血壓；觀察組（n=55）接受替羅非班橋接雙聯抗血小板治療，其中男29例，女26例；年齡58～85歲，平均（65.55±6.54）歲；27例吸煙，28例高脂血癥，24例冠心病，30例糖尿病，35例高血壓；兩組患者一般資料對比無差異（P＞0.05）。納入標準：①經MRI或CT確診梗死部位；②患者及家屬均知情研究；③病程＜24 h；④住院時間＞14 d；排除標準：①月經期、哺乳期、妊娠婦女；②合并其他嚴重系統性疾病者；③近1個月內進行手術或有外傷者；④入院前服用了血酶抑制劑、華法林等抗凝藥物者；⑤對本研究使用藥物過敏者。

1.2 方法：兩組患者入院后均接受抗氧自由基、調脂穩定斑塊等一般治療，對照組再口服；氯吡格雷（賽諾菲制藥有限公司，國藥準字：J20130083，規格：75 mg×7片），1片/次，1次/天；口服拜阿司匹林（拜耳醫藥保健有限公司，注冊證號：H20120237，規格：100 mg×30片），1片/次，1次/天。觀察組再一般治療的基礎上，持續靜脈泵入5 mg替羅非班（遠大醫藥有限公司，國藥準字：H20041165，規格：50 mL∶125 mg），以0.1 μg/（kg·min）持續靜脈泵入48 h后再口服氯吡格雷、拜阿司匹林，替羅非班與氯吡格雷和拜阿司匹林重疊治療8 h。

1.3 觀察指標：對比兩組患者治療前后神經功能缺損程度和生活能力以及預后情況（腦出血、全身性出血、3個月內死亡）。①神經功能：采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）進行評價，包括對局部癱瘓、上下肢活動能力、語言交流能力、水平凝視能力、意識狀態的評價，分值范圍0～45分；正常：0分；輕度：1～15分；中度：16～30分，重度：31～45分[8]。②生活能力：采用改良Barthel量表（ADL）評價，包括10項內容，分值0～100分，≤40分：重度功能損害；41～60分：中度功能損害；＞61分：輕度功能損害；100分：正常，得分越高表示患者日常生活活動能力越好[9]。

1.4 統計學處理：選用CS14.0統計學軟件，計數、計量資料以n（%）、（均數加減標準差）表示，χ2、t檢驗，設P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后兩組患者神經功能缺損程度對比：觀察組治療前NIHSS評分（13.16±2.11），對照組治療前（13.15±2.10），治療前兩組患者NIHSS評分對比無差異（t=0.0249，P＞0.05）；治療后3 d、15 d觀察組NIHSS評分分別為（10.21±2.30）、（7.21±2.40），對照組評分分別為（11.25±2.41）、（9.25±2.34），兩組患者NIHSS評分均明顯下降，觀察組改善更為明顯（t=2.3152、4.5135，P＜0.05）。見表1。

2.2 治療前后兩組患者生活能力對比：觀察組治療前ADL評分（34.51±9.54），對照組為（34.50±9.55），治療前兩組患者ADL評分對比無差異（t=0.0055，P＞0.05）；治療后3 d、15 d，觀察組ADL評分分別為（45.71±9.65）、（56.57±9.45），對照組分別為（40.57±9.25）、（47.58±9.70），治療后兩組患者ADL評分均明顯提升，觀察組改善更為明顯（t=2.8517、4.9232，P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組患者預后情況對比：觀察組腦出血、全身性出血、3個月內病死率分別為1例（1.82%）、4例（7.27%）、1例（1.82%），對照組分別為1例（1.82%）、3例（5.45%）、1例（1.82%），兩組患者預后情況對比無差異（P＞0.05）。見表3。

3 討 論

血小板活化在腦梗死發生中扮演重要的角色，動脈硬化后，腦梗死急性期大量血小板活化可改變血其超微結構，增強血小板的聚集性和黏附性，促進血栓形成，所以其可能是發生腦血栓的主要原因。靜脈溶栓通過將溶栓藥物注射到靜脈，溶解血管內血栓，達到血管再通效果，其治療效果已被臨床證實，但該治療方式對時間窗有嚴格的限制，為發病后5 h內，超過該時間則需要進行抗血小板聚集治療，而大多患者因各種原因導致失去了溶栓治療機會，因此主要采用氯吡格雷、阿司匹林進行抗血小板聚集治療[10]。單獨使用氯吡格雷、阿司匹林僅作用于血小板聚集的某個環節，因此部分患者治療效果不明顯，且還有部分患者對該藥物存在抵抗。

研究顯示，聯合使用兩種藥物治療腦梗死效果更佳，但有25%患者對兩種藥物存在抵抗，25%和40%患者對阿司匹林與氯吡格雷存在抵抗，所以部分患者聯合使用兩種藥物仍然效果較差[12]。研究顯示，阿司匹林雖然不用在體內轉換，但還是可能出現抵抗情況，分析可能與血小板糖蛋白GPⅢa基因變異和P2Y1、COX-2的相互作用、血小板環加氧酶的更新、非甾體抗炎藥的共同使用、藥物的依從性差等有關[13]。研究顯示，服用氯吡格雷后，需要在體內轉換為活性代謝產物，這個過程中需要肝色素氧化酶P450中的CYP2C19參與，而該酶存在多種突變等位基因，可能導致氯吡格雷代謝變慢，降低抗血小板聚集效果[14]。因此還需一種更加有效的藥物，替羅非班是血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，血小板活化后，其糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體會分布到細胞膜，而使用替羅非班則能阻斷糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體與纖維蛋白原結合，進而避免血小板聚集和交聯。

此外有研究顯示，替羅非班還具有溶解新鮮血栓的作用，研究顯示，替羅非班能將顱內動脈由纖維蛋白原和血小板形成微血栓溶解，且多普勒超聲檢查發現沒有出血情況[15]。臨床研究顯示，在治療急性腦梗死時，單用尿激酶行動脈溶栓治療效果明顯低于聯合注入替羅非班，可有效溶解血栓，促進血管再通，改善灌注和腦梗死體積[16]。研究顯示，臨床常用的氯吡格雷和阿司匹林需要口服給藥，藥效慢，不能迅速抗血小板聚集，而替羅非班可以在給藥后5 min發揮抑制血小板效果，是目前作用最快的血小板抑制劑，且半衰期短，因此在治療血栓上效果更好[17]。

結果顯示，兩組患者NIHSS評分對比差異明顯（P＜0.05），說明替羅非班橋接拜阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板治療可有效改善急性腦梗死神經功能缺損程度；兩組患者ADL評分對比差異明顯（P＜0.05），進一步說明使用替羅非班后，可改善患者生存質量。兩組患者預后情況對比無差異（P＞0.05），說明靜脈輸注替羅非班是一種安全有效的治療方法。

綜上所述，替羅非班橋接拜阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板治療急性腦梗死安全且有效，但本研究納入病例NIHSS評分＜16分，所以對于重度腦梗死患者還需擴大樣本量，設計嚴謹的研究，以證實替羅非班的效果。