養血活血法聯合芬嗎通防治重度宮腔粘連術后再粘連的臨床療效*

牛紅萍，姜麗娟，苗曉玲，周曉娜，趙淑媛，詹興秀 ，張彩艷

（1.南京中醫藥大學，江蘇 南京 210023；2.云南省中醫醫院/云南中醫學院第一附屬醫院，云南 昆明 650021；3.云南中醫藥大學，云南 昆明 650500）

正常子宮腔為上寬下窄的三角形空腔，其組織結構為內膜層，可分為致密層、海綿層和基底層。致密層和海綿層受卵巢激素影響發生周期性變化和脫落，基底層則對卵巢激素無應答，無明顯周期性改變。當負壓吸引、鉗刮術、診斷性刮宮術、尤其是妊娠相關的宮腔操作，可導致基底層受到創傷，子宮內膜瘢痕修復，最終導致宮腔、宮頸管不同程度的閉塞，臨床稱為宮腔粘連（intrauterine adhesion，IUA）。因最早于1948年由Asherman進行報道，故又稱Asherman綜合征。重度IUA內膜受損嚴重，宮腔形態結構以及功能異常，致使患者臨床出現經量減少，甚至閉經，周期性腹痛，不孕及反復流產[1-3]等問題。宮腔鏡下粘連分離術（transcervical resection of adhesions，TCRA）能在宮腔鏡直視下切除瘢痕組織，分類粘連帶，一定程度恢復宮腔解剖結構，是目前IUA常規治療方法及術式，但術后極易再次發生粘連，針對這一棘手問題，臨床多采用術后宮腔放置絕育環（IUD）、球囊支架、防粘連生物材料等物理、生物屏障，同時聯合使用雌激素方案治療。即使如此，重度宮腔粘連術后再粘連發病率仍高達62.5%[4]，且妊娠成功率僅22.5%～33.3%[5-6]，嚴重危害患者的生殖健康。近年來，重度宮腔粘連呈上升趨勢[7]。如何防治重度宮腔粘連術后再粘連仍是臨床亟待解決的關鍵問題。本研究選取我院就診的重度宮腔粘連患者60例，于TCRA術后采用中醫養血活血法聯合芬嗎通方案治療取得良好效果，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2017年8月至2019年8月因人工流產術后出現月經量少、閉經、痛經、不孕或反復流產等問題，在云南中醫藥大學第一附屬醫院（云南省中醫醫院）婦科就診患者，經宮腔鏡確診為重度宮腔粘連患者60例，采用隨機數字表分為治療組30例，對照30例。試驗組平均年齡（27.5+6.8）歲，平均病程（0.9+0.6）年；宮腔操作次數為（3.0+0.8）次；對照組平均年齡（26.3+5.9）歲，平均病程（0.9+0.7）年；宮腔操作次數為（2.8+0.9）次；2組患者年齡、病程、宮腔操作次數差異無統計學意義。

1.2 診斷標準 中醫診斷標準：參照談勇主編《中醫婦科學》（第4版）[8]以及《中藥新藥治療月經不調的臨床研究指導原則》（2002年版）[9]制定。

主證：宮腔鏡檢查證實宮腔重度粘連，月經點滴即凈，甚或停閉。

兼證：經色紫黯，或夾有血塊，或小腹刺痛，痛有定處，腰酸、乏力、倦怠。

舌脈：舌質淡黯或淡紅，或有瘀斑、瘀點，脈弦細或沉澀。

具備以上主癥及任意一項兼癥，結合舌苔、脈象，即可診斷。

西醫診斷標準：參照夏恩蘭主編《婦科內鏡學》[10]、薛幸等主編《婦產科學》（第九版）[11]、美國婦科腹腔鏡醫師協會（AAGL）[12]以及中國宮腔粘連診斷分級評分標準制定[3]：宮腔鏡檢查證實宮腔重度粘連。

1.3 納入標準 （1）同時符合中醫及西醫診斷標準；（2）自愿接受治療方案，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 （1）PCOS、卵巢早衰、甲狀腺功能減退等內分泌功能紊亂所致的月經過少；（2）妊娠、哺乳、絕經期等生理性閉經；（3）生殖系統先天性缺陷或畸形，生殖系統結核等；（4）高血壓、糖尿病患者，合并有心腦血管、肝、腎及造血系統等嚴重疾病者；（5）對本藥物過敏者。凡符合上述任意一項者即排除。

2 方法

2.1 治療方法 TCRA：手術時間均選擇在濾泡期（最大卵泡直徑＜1.0 cm）。麻醉方式為全身麻醉。手術器械采用德國STORZ自動式連續灌注宮腔鏡，電切環，針狀電極以及微型剪刀等。膨宮液采用5%生理鹽水，設定膨宮壓力 100～120 mmHg，流速 100～150 mL/min。擴張宮頸后放置于宮腔鏡電切鏡下用針狀電極電切分離宮腔內粘連部位，設定膨宮壓力100～120 mmHg，流速 100～150 mL/min，盡量分離達到暴露雙側輸卵管開口，基本恢復宮腔正常大小及形態。

治療組：TCRA術后予養血活血方聯合芬嗎通治療。養血活血方：術后第2天開始口服，每日1劑，水煎200 mL，早晚分服。方藥組成：當歸20 g，川芎10 g，熟地黃 15 g，白芍 l5 g，桃仁 10 g，紅花 10 g，制香附15 g，黨參 15 g，茯苓15 g，炒白術10 g，雞血藤15 g，水蛭粉 10 g（兌付），大血藤 15 g，甘草 6 g。以上藥物均由我院第一附屬醫院藥劑科提供。連續治療3個月經周期。芬嗎通（雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝，2/10 mg，進口藥品注冊證號：H20150346）于術后第2天開始順序服用，共服藥28 d停藥。

對照組：術后予高劑量雌激素治療。于術后第2天開始服用補佳樂（戊酸雌二醇片，1 mg/片，批文號：進口藥品注冊證號 H20160607），3 mg/次，3 次/d（9 mg/d），共28 d，并于口服補佳樂第14天開始加服黃體酮膠丸200 mg，1次/晚，連續治療3個月經周期。

2.2 觀察指標及方法

2.2.1 宮腔鏡檢查結果評分 2組患者均于治療第3個周期月經干凈后第3～4天行宮腔鏡復查了解宮腔形態恢復情況，并根據西醫診斷標準進行評分[3]。總評分為 22 分。粘連范圍 6 分：＜1/3，2 分；1/3～2/3，4分；＞2/3，6 分；粘連性質 8 分：膜性，2 分；纖維性，4分；肌性，8分；輸卵管開口狀態8分：單側開口不可見，2分；雙側開口不可見，4分；桶狀宮腔，雙側宮角不可見，8分。評分越低，說明宮腔形態恢復越好。

2.2.2 B超檢查結果 治療后第1、2、3個月經周期排卵日（最大卵泡直徑1.8～2.4 cm，LH呈強陽性）檢測子宮內膜厚度、分型，子宮內膜下動脈血流搏動指數（PI）、阻力指數（RI）。檢測方法參考文獻[13-14]制定：取子宮矢狀切面，顯示完整宮腔線，距宮底10 mm處測量雙層內膜厚度；于內膜與子宮肌層交界處選擇血流最豐富處測量PI，RI；內膜厚度連續測量3次，取其平均值；PI，RI測量 2～3 點的血流數值，3～5 個心動周期，取其平均值。超聲診斷儀器為德國西門子ACUSONS2000 型，探頭頻率為 5.0～7.5 MHz。

2.2.3 癥狀積分 治療前及治療后第1、2、3個月經周期月經量、色、質以及腹痛、乏力、倦怠，焦慮等癥狀積分。參考2002版《中藥新藥臨床研究指導原則》文獻及制定[9，13]。總評分為55分。經量20分：≤1片/d，20分；2片/d，15分；3～4片/d；5分，＞4片/d，0分（以月經量最多日，完全浸透ABC牌衛生巾面積及用量為標準）。經色5分：黯5分，稍黯3分，鮮紅0分。質地（血塊）5分：有5分，少許2分，無0分。腹痛15分：難忍15分，能忍10分，無0分。乏力、倦怠10分：明顯10分，輕微5分，無0分。癥狀積分越低，說明癥狀改善越明顯。

2.2.4 安全性觀察 生命體征及可能出現的不良反應。

2.3 療效判定

2.3.1 宮腔鏡指標療效 參照夏恩蘭主編《婦科內鏡學》[10]判定。治愈：宮腔形態正常，見雙側輸卵管開口；有效：宮腔形態基本正常，有局部粘連，見一側或雙側輸卵管開口；無效：宮腔與分離前無變化。

2.3.2 證候療效 采用尼莫地平計算公式。綜合療效指數（n）=［（治療前證候總積分-治療后證候總積分）/治療前證候總積分］×100%。痊愈：n≥95%；顯效：70%≤n＜95%；有效：30%≤n＜70%；無效：n＜30%。

2.4 統計學處理 應用SPASS23.0軟件分析對數據進行統計學處理，計量資料均以均數±標準差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較用q檢驗（SNK法）。治療前后的采用配對樣本t檢驗，治療后的組間比較，滿足正態方差齊性用t檢驗，不滿足正態方差齊性采用Wilcoxon秩和檢驗，以P＜0.05差異具有統計學意義。

3 結果

3.1 2組患者用藥3個周期，宮腔鏡下宮腔粘連療效比較 治療組總有效率為83.3%；對照組總有效率為70.0%，治療組明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 1。

表1 2組宮腔粘連術后患者宮腔粘連療效比較 n（%）

3.2 2組患者治療前后排卵日子宮內膜厚度及治療前后癥狀積分比較 2組治療后，排卵日子宮內膜厚度均較治療前增加，與對照組相比，治療組子宮內膜厚度明顯增加，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療組月經量，色，以及腹痛、腰酸、倦怠乏力等癥狀明顯改善，與對照組相比，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 2組治療前后排卵日子宮內膜厚度、癥狀積分（±s）

表2 2組治療前后排卵日子宮內膜厚度、癥狀積分（±s）

注：2組治療前后組內相比，△P＜0.05；與對照組治療后相比，▲P＜0.05。

子宮內幕厚度/m m 癥狀積分組別n治療前治療組 3 0 5.2 8±0.9 7 7.6 8±1.1 4△▲ 4 1±8.0 1 1 6±6.0 1△▲治療后 治療前 治療后對照組 5.7 7±1.0 4 4 8±7.9 6 3 1±7.9 6 3 0 5.3 2±1.1 1

3.3 2組治療前后子宮內膜下動脈搏動指數（PI）、阻力指數（RI） 2組治療后PI、RI均較治療前下降，與對照組相比，治療組能明顯降低PI和RI，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 3。

表3 2組治療前后子宮內膜下動脈搏動指數（PI）、阻力指數（RI）

4 討論

與妊娠相關的宮腔操作是宮腔粘連發生的高危因素[15]，但宮腔粘連確切的發病機制仍不明確，目前臨床中尚缺乏特異性有效藥物防治宮腔粘連的發生。對于不孕、反復流產、月經過少且有生育要求的患者，TCRA為首選治療手段[3]。TCRA包括機械分離法和能量介入分離法。機械分離法主要采用微型剪刀、擴張棒等非能量器械分離粘連，可避免能量器械對瘢痕周圍正常子宮內膜的電熱損傷。但對于重度宮腔粘，機械分離法存在操作困難，不利益創面止血等不足[16]。能量介入分離法主要采用環形、針狀電極分離、切除粘連瘢痕，是重度宮腔粘連不可或缺的治療選擇，但能量介入的電熱效應難免對粘連瘢痕組織周圍的正常或殘存子宮內膜造成損傷，且大面積手術創面還有可能增加炎性因子及粘連相關因子的滲出，增加術后再粘連及瘢痕形成[17-18]，因此，TCRA后的防治是目前治療重度IUA的關鍵所在。

TCRA后宮腔放置IUD、Foley導尿管等物理屏障各有利弊，可在一定程度上阻隔宮腔創面貼附，有利益減少再粘連形成[19-20]。但IUD屬于宮腔異物，可引起炎癥反應，異常出血，甚至嵌頓及子宮穿孔等并發癥[21-22]。Foley導尿管壓力過度可壓迫子宮內膜造成內膜缺血壞死[3]。補充雌激素能夠促進子宮內膜生長與再生，有助于創面修復，但如何補充雌激素尚無統一認識。臨床[23]研究表明大劑量雌激素（10 mg/d）周期治療可快速促進子宮內膜修復，有效防止宮腔粘連TCRA后宮腔再次粘連。但同時，動物實驗表明高雌激素環境能升高兔血清TGF-β1、bFGF水平，從而促進子宮內膜纖維化的發生、加劇宮腔粘連形成[24]。臨床研究表明宮腔鏡粘連松解術后低劑量雌激素（2 mg/d）防治宮腔粘連術后再粘連優于高劑量雌激素，且可降低不良反應發生率[25-26]。

中醫學無IUA的病名記載，根據臨床表現，可歸屬于月經過少、閉經、滑胎、不孕等疾病范疇。宋·陳自明《婦人大全良方》曰：“夫婦人月水不利者，由勞傷血氣，致令體虛，而受風冷，客于胞內，損傷沖任之脈……胞絡內絕，血氣不通故也”。明·萬全《萬氏婦科》認為月經過少的病因病機為血虛和痰濕。隋·巢元方《諸病源候論》云：“醉以入房，則內氣竭絕，傷肝，使月事衰少不來也……勞傷過度，血氣枯竭于內也”。清·王清任《醫林改錯》提出“常有連傷數胎者，不知子宮內，先有瘀血占其地，胎至三月再長，其內無容身之地……胎無血養，故小產”。現代醫家對IUA的認識亦各不相同。從病因上，有虛有實，或虛實夾雜。虛者多因患者素體氣血虧虛、或腎虛，宮腔創傷性操作又可直接損傷腎精、氣血。腎精匱乏，氣血虧虛，使經血生化無源，最終致沖任失調，胞宮胞脈失養。實者多因患者素有瘀血，宮腔創傷性操作損傷胞宮氣血，瘀血內阻胞宮胞脈[27-28]。因病因病機各不同，治療上各醫家“百家爭鳴”。大量文獻表明補腎、活血、祛瘀法可降低患者的粘連評分及中醫證候評分，改善子宮內膜厚度，增加子宮內膜血流[29-30]。

氣血是人體一切生理活動的物質基礎，經、孕、胎、產生理有常，無不賴脾所生之氣血充養。氣血相依為經、孕、胎、產提供物質基礎。《婦人大全良方》提出“婦人以血為基本”。然氣為血之帥，血為氣之母，血賴氣的升降出入運動而周流。氣血“和調五臟，灑陳六腑”“灌溉一身”。氣血和調，經候如常。《素問·調經論》“氣血不和，百病乃變化而生”。基于上述認識，同時結合本病的發病特點，本研究認為重度IUA為虛實夾雜之證，核心病因病機為瘀阻沖任，沖任失調，胞宮胞脈，胞宮胞脈失養。治療以養血活血，調沖任為大法。養血活血法為婦科臨床常用治療大法，應用廣泛。《景岳全書·婦人歸》云：“婦人所重在血，血能構精，胎孕乃成”。病理研究表明重度IUA的病理結局是子宮內膜纖維化[31]，而子宮內膜纖維化與宮腔新生血管生成受阻、細胞因子異常表達、酶異常表達、低雌激素狀態等多種因素有關[32]。中藥復方制劑具有多靶點的作用特點。藥理研究表明活血化瘀類中藥含有黃酮、萜類、甾體等活性成分，具有改善血流狀態以改善組織微循環、抗纖維化等多種藥理作用[33-36]。本研中養血活血法所用方藥以桃紅四物湯為基礎，加用水蛭粉、大血藤、雞血藤、炙香附、黨參、茯苓、炒白術、甘草。桃紅四物湯為婦科養血活血經典代表方，源自《醫宗金鑒·婦科心法要訣》，具有養血活血，調經之功效；水蛭逐瘀消癥；大血藤解毒活血；雞血藤養血活血，制香附疏肝行氣；黨參、茯苓、炒白術、茯苓健脾益氣以扶正固本，共助養血活血之功效。研究表明桃紅四物湯能夠降低纖維化病理血管生成相關因子的表達[37]；桃仁水蛭煎劑能有效地促進實驗性肝纖維化的吸收與分解[38]。香附多糖具有較好的保肝及抑制肝纖維化的活性[39]。雞血藤提取物可通過抑制TGF-β1/p38MAPK信號通路發揮治療肝纖維化的作用[40]。體外抗氧化實驗表明黨參多糖體具有明顯的抗氧化功能[41]。

重度宮腔粘連殘存內膜的雌激素受體表達異常，表現出低雌激素狀態[42]。一定量的雌激素可刺激殘存的內膜生長，覆蓋粘連處的纖維化組織，加速上皮形成，預防術后再粘連，有助于宮腔形態的恢復，促進內膜的修復。與單純雌激素治療比較，生理劑量的雌孕激素序貫補充方案可更好地改善TCRA術后內膜血流灌注，促進子宮內膜增生修復，預防宮腔粘連，增加排卵日子宮內膜厚[43-44]。本研究中芬嗎通為雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復方制劑，其中雌二醇主要成分是17β-E2，為一種天然雌激素，可直接與雌激素受體結合發揮生物學效應；研究表明芬嗎通能有效改善月經恢復情況和宮腔形態，促進子宮內膜生長，降低宮腔鏡術后粘連復發率；服用方便[45-46]。

本研究在養血活血基礎上，同時予芬嗎通雌孕激素序貫補充方案治療，旨在通過改善子宮內膜血供，改善子宮內膜纖維化，促進子宮內膜增生修復，防治重度宮腔粘連TCRA術后再粘連。通過對60例重度宮腔粘連開展隨機臨床對照研究，結果表明，治療組術后3個月宮腔鏡下宮腔粘連總有效率為83.3%，對照組總有效率為70.0%，與對照組比較，治療組再粘連明顯低于對照組（P＜0.05）；排卵日子宮內膜厚度明顯增加，PI和RI明顯降低，與對照組相比，差異有統計學意義（P＜0.05）；月經量、色、質，腹痛等癥狀明顯改善，與對照組相比，差異有統計學意義（P＜0.05），表明養血活血法聯合芬嗎通應用于重度宮腔粘連術后，能明顯改善患者月經量、色、質、腹痛等癥狀；增加排卵日子宮內膜厚度，明顯降低PI和RI，改善子宮內膜血流灌注，促進子宮內膜修復，有效防治重度宮腔粘連術后再粘連。