二甲雙胍對小鼠急性肺損傷的保護(hù)作用及可能機(jī)制研究①

王貴佐 韓 冬 馬惠輝 尚文麗 張 薇 張永紅

(陜西省人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，西安 710068)

急性肺損傷 (acute lung injury,ALI)/急性呼吸窘迫綜合征 (acute respiratory distress syndrome,ARDS)是指由心源性以外的各種肺內(nèi)、外致病因素導(dǎo)致的急性、進(jìn)行性呼吸衰竭，目前ALI/ARDS的死亡率極高[1]，因此急需尋找新的治療方法。ALI/ARDS的發(fā)病機(jī)制包括氧化和抗氧化失衡[2]。在ALI/ARDS的發(fā)病中，肺組織內(nèi)浸潤的炎癥細(xì)胞(中性粒細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞等)及肺泡上皮細(xì)胞等結(jié)構(gòu)細(xì)胞可產(chǎn)生大量的活性氧 (reactive oxygen spec-ies,ROS)[2]；超氧化物岐化酶(superoxide dismut-ase,SOD)為體內(nèi)重要的抗氧化酶，是體內(nèi)清除ROS的關(guān)鍵酶之一，是機(jī)體抗氧化系統(tǒng)的重要組成部分。在感染、中毒和休克等環(huán)境因素作用下，SOD的表達(dá)及活性均顯著下降，造成ROS的清除能力明顯降低，進(jìn)而導(dǎo)致氧化應(yīng)激與抗氧化反應(yīng)失衡[3]，ROS在體內(nèi)增多可導(dǎo)致脂質(zhì)的過氧化損傷，產(chǎn)生丙二醛(malondialdehyde，MDA)，還可導(dǎo)致蛋白質(zhì)和DNA的氧化損傷，另外還可進(jìn)一步激活NF-κB等信號(hào)通路，促進(jìn)促炎介質(zhì)的分泌，加重肺泡上皮細(xì)胞和肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷[4,5]。因此重建氧化及抗氧化反應(yīng)平衡是臨床治療ALI/ARDS的新方向。

二甲雙胍是臨床應(yīng)用廣泛的口服降糖藥物，安全性較高。研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍預(yù)處理可降低動(dòng)物模型肺泡毛細(xì)血管通透性，從而減輕呼吸機(jī)所致肺損傷[6]。最新研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可能通過恢復(fù)AMPK依賴的mTOR抑制，在LPS誘導(dǎo)的ALI中發(fā)揮保護(hù)作用[7]。然而二甲雙胍能否通過重建氧化及抗氧化反應(yīng)平衡，從而對ALI動(dòng)物模型發(fā)揮保護(hù)作用尚待研究。本研究應(yīng)用LPS誘導(dǎo)的ALI動(dòng)物模型，評估二甲雙胍能否通過重建氧化及抗氧化反應(yīng)平衡從而對ALI發(fā)揮保護(hù)作用。……