金銀花口服液治療新型冠狀病毒肺炎80 例臨床療效分析

張又莉，雷 亮，徐 勇，魏達人，胡 芬

（

1. 湖北省咸寧市第一人民醫院，湖北 咸寧 437000； 2. 湖北省通城縣人民醫院感染科，湖北 咸寧 437000；3. 湖北省崇陽縣人民醫院中醫科，湖北 咸寧 437000； 4. 湖北省武漢市江夏區第一人民醫院呼吸與危重癥醫學科，湖北 武漢 430200）

新型冠狀病毒（SARS－CoV－2）是一種新發現的β屬冠狀病毒，主要感染肺部形成急性感染性肺炎，即新型冠狀病毒肺炎（COVID－19），以發熱、干咳、乏力為主要表現，重癥患者多在發病1 周后出現呼吸困難和（或）低氧血癥，嚴重者可快速進展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙，以及多器官功能衰竭，病理改變以肺臟和免疫系統損害為主[1]。金銀花口服液具有廣譜的抗病毒、抑菌作用，對機體的免疫功能具有調節作用[2]。為此，本研究中探討了金銀花口服液聯合常規療法治療COVID－19 的效果及其作用機制，為臨床治療提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 診斷標準

按照國家衛生健康委員會《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》確診患者的診斷標準[3]診斷。流行病學史判定，發病前14 d 內有以下情況：1）有武漢市及周邊地區，或其他有病例報告社區的旅行史或居住史；2）與SARS－CoV－2 感染者（核酸檢測陽性者）有接觸史；3）曾接觸過來自武漢市及周邊地區，或來自病例報告社區的發熱和／或有呼吸道癥狀的患者；4）聚集性發病（2 周內小范圍如家庭、辦公室、學校班級等場所，出現2 例及以上發熱和／或呼吸道癥狀的病例）；5）有境外高風險地區旅行史或居住史，或接觸過境外返回的發熱和／或有呼吸道癥狀的患者。有流行病學史中的任何一條、符合臨床表現中任意2 條，以及無明確流行病學史但符合臨床表現中的3 條，則為疑似病例。疑似病例且具備以下病原學證據之一，則為確診病例：1）實時熒光定量PCR（Real－time PCR）檢測SARS－CoV－2 核酸陽性；2）病毒基因測序，與已知的SARS－CoV－2 高度同源。輕型患者臨床癥狀輕微，影像學未見肺炎表現。普通型患者有發熱、呼吸道癥狀，影像學可見肺炎表現。

1.1.2 納入標準

1）西醫診斷符合上述COVID－19 確診患者診斷標準，中醫診斷符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》“疫病”診斷標準[3]；2）年齡18 ～75 歲，符合COVID－19 普通型診斷標準的住院患者；3）有咳嗽癥狀；4）患者自愿簽署書面知情同意書。本研究符合藥物臨床試驗質量管理規范，研究方案經獨立倫理委員會審核批準。

1.1.3 排除標準

1）原發性免疫缺陷病、獲得性免疫缺陷綜合征、先天性呼吸道畸形、先天性心臟病、胃食管反流癥、肺發育異常等基礎疾病，有明確細菌感染證據；2）有以下狀況的受試者：需每日治療的哮喘，任何其他慢性呼吸道疾病和呼吸系統細菌感染如化膿性扁桃體炎、急性氣管支氣管炎、鼻竇炎、中耳炎等，其他影響臨床試驗評估的呼吸道疾病，胸部CT 證實存在嚴重的肺間質病變、支氣管擴張等基礎性肺部疾病；3）根據《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》診斷標準[3]診斷為重癥、危重型COVID－19；4）孕婦或哺乳期女性；5）可能在72 h 內轉至非COVID－19 定點醫院；6）過敏體質，如對2 種或以上藥物或食物過敏史，或已知對本藥成分過敏；7）研究者認為存在任何不適合入組或者影響受試者療效評價的因素。

1.1.4 病例選擇與分組

選取2020年2月6日至3月7日收治的COVID－19 普通型患者80 例為研究對象，按照1 ∶2 隨機分為兩組，對照組40 例，治療組80 例，觀察時間10 d。兩組患者的基線資料比較，差異均無統計學意義（P ＞0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2 治療方法

對照組采用醫學常規護理和《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》推薦的治療方法[3]治療，口服洛匹那韋利托那韋片（商品名克力芝，生產企業為AbbVie Ltd.，規 格 每 片 200 mg／50 mg，國 藥 準 字 號H20130693），每次2 片，每日2 次；肌肉注射α－干擾素，每次500 萬U／次，加入滅菌注射用水2mL，每日2次；對癥及支持治療，密切監測病情變化。治療組在上述治療基礎上，加用金銀花口服液（真奧金銀花藥業有限公司，批號19118，規格為每支20 mL×6 支），每次60 mL，每日3 次。兩組均連續治療10 d。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：1）中醫臨床癥狀的變化，包括發熱、乏力、咳嗽。2）胸部影像學評分，采用高分辨率CT 觀察胸部肺野變化，包括右肺上野、右肺中野、右肺下野、左肺上野、左肺中野、左肺下野6 個區域，根據影像學特征進行評分，網狀變化1 分，磨玻璃狀2 分，斑片狀模糊影3 分，小片狀模糊影4 分，囊狀肺蜂窩分，總分30 分，評分越高肺部病變越嚴重。3）上呼吸道樣本SARSCoV－2 核酸檢測，采用qRT－PCR 法。4）不良反應發生率，觀察、記錄治療期間藥物不良反應發生情況，包括惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、皮疹、皮膚瘙癢等，計算不良反應發生率。

療效判定：1）癥狀消失，是指持續24 h 未出現該癥狀。2）肺部影像學CT 好轉率，是指與治療前（V1）相比，治療5 d（V2）、10 d（V3）時提示好轉的患者比例。顯效，雙肺影像學評分降低2 分以上，且各肺葉恢復至無病變或僅有網狀改變，病灶明顯吸收；有效，臨床癥狀部分減輕，雙肺影像學評分降低2 分以上，但部分肺葉還存在磨玻璃狀病變，病灶部分吸收。3）SARS－CoV－2－qRT－PCR 轉陰率，是指治療5 d 和10 d 時qRT－PCR法檢測患者SARS－CoV－2 核酸陽性轉陰性的比例。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2 至表4。與對照組治療后比較，治療組V2時臨床發熱、乏力、咳嗽消失率明顯提高（P ＜0.05），治療組V3 時臨床咳嗽消失率明顯提高（P ＜0.05），治療組V3 時胸部CT 檢查影像學評分明顯降低（P ＜0.01）；治療組臨床發熱、乏力消失率V3 時，SARS－CoV－2－qRT－PCR 轉陰率V2 時與V3 時，以及胸部CT 檢查影像學評分V2 時的差異均無統計學意義（P ＞0.05），但顯示出有改善趨勢。胸部CT 檢查影像學評分評估，治療組無患者轉為重型，對照組有3 例轉為重型，兩組比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。治療過程中，治療組發生不良反應1 例（1.25%），為輕微腹瀉；對照組無不良反應發生。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。

表2 兩組患者臨床癥狀消失情況比較[例（%）]

表3 兩組患者SARS－CoV－2－qRT－PCR 轉陰情況比較[例（%）]

表4 兩組患者胸部CT 檢查影像學評分結果比較

3 討論

COVID－19 是一種傳染性極強的冠狀病毒肺炎。最新研究表明，SARS－CoV－2 可通過人血管緊張素轉換酶2 型受體（ACE2）侵入細胞，不僅肺泡2 型（AT2）細胞因ACE2 高表達而成為病毒入侵的首要靶標，而且心、腎等多種臟器細胞都因ACE2 高表達而成為病毒入侵的靶標，從而對肺、心、腎等重要臟器造成損傷[4]。SARS－CoV－2 侵入細胞后，機體啟動體液免疫和細胞免疫清除病毒，會產生大量過氧化物而對機體臟器造成損害，嚴重者可引發炎癥風暴而致多臟器衰竭，一旦炎癥風暴發生，死亡率極高[5]。西醫多采取支持、對癥、早期抗病毒治療，但由于目前尚無有效針對SARSCoV－2 的抗病毒藥物，對于危重型COVID－19 缺乏有效治療措施，因此預防普通型、重型向危重型轉變對于降低患者死亡率極為關鍵[6]。

中醫認為，COVID－19 屬疫病范疇，病因為感受疫戾之氣，發病急驟，傳染性強，易于流行。2019年冬季是暖冬，武漢地區屬于濕熱地帶。根據《黃帝內經》運氣學理論，此次疫病的病邪性質應確定為“溫熱濁毒”。其病機為“濕、毒、瘀、閉、虛”，肺為呼吸出入之門戶，口鼻進入疫毒之氣，必然先傷肺氣；病位在肺，肺與大腸相互表里，胃腸道癥狀僅是一個兼證而已，痰熱結聚，穢濁之氣阻塞。早期濕熱內侵，多夾毒邪，入里正邪相搏，多從熱化；極重之時可以濕毒瘀閉并見；恢復期多氣陰兩虛；病位在肺、脾[7－8]。

金銀花性味甘、寒，入肺、胃、大腸經，有清熱解毒、宣散風熱、涼血止血之功，清熱解毒功效甚佳，且有輕宣疏散之效，是所有抗病毒復方中藥制劑的君藥，被用來治療病毒性疾病已有千余年歷史。COVID－19 中醫辨證屬“溫熱濁毒”，病位在肺，金銀花有清熱解毒、宣散風熱之功效，早期使用能快速緩解癥狀，防止痰熱結聚、穢濁之氣阻塞，阻斷疾病進一步發展[9]。

研究表明，在冠狀病毒的基因組上，有179 個可能的微小核糖核酸（MIR）2911 結合位點[10]。南京大學生命科學學院張辰宇教授團隊的研究證明，金銀花水提液含有豐富、穩定的MIR2911 成分（且能在金銀花煎劑中穩定存在），在94%的病毒基因組上均有結合位點，MIR2911 與靶點信使RNA 結合，靶向抑制堿性聚合酶2（PB2）和RNA 結合蛋白NS1，從而抑制蛋白翻譯，因而能夠廣泛抑制各種病毒。MIR2911 能抑制流感病毒復制必需的兩種基因PB2 和NS1（S 蛋白），可靶向抑制包括H1N1，H5N1，H7N9 等多種流感病毒的復制[11]。金銀花中富含MicroRNA（miRNA）成分，可特異性地與冠狀病毒結合，有效阻斷或抑制病毒對細胞的入侵，因而具有抑制SARS－CoV－2 的潛力，可用于COVID－19的早期預防和治療。國內的國家重點實驗室聯合攻關，發布了33 個SARS－CoV－2 的潛在抑制劑，其中包括來源于金銀花的三葉豆苷活性成分[12－13]。因此，金銀花具有治療COVID－19 的物質基礎。忍冬苷、綠原酸是金銀花中含量最高的兩種酚酸類化合物，具有極強還原性，其作用超過維生素C40 倍，對自由基也有清除作用[14]。最新研究發現，SARS－CoV－2 感染可以誘發白細胞介素6（IL－6）、腫瘤壞死因子－ɑ（TNF－ɑ）等炎性因子為主的細胞因子風暴，造成ARDS。南開大學白鋼教授團隊研究發現，金銀花中含4%的獐牙菜苦苷等環烯醚萜類成分，這是一種靶向AKT（蛋白激酶B）的天然抑制劑，可以抑制關鍵的PI3K／AKT 炎癥通路，顯著降低炎性介質TNF－ɑ、白細胞介素1（IL－1）、IL－6 的mRNA水平，從而有效控制炎性反應的發生、發展，防止炎性因子風暴的發生[15]。因此推測，金銀花提取物可能對于預防和緩解COVID－19 的炎癥會有作用。

本研究結果顯示，與對照組相比，在常規治療基礎上加用金銀花口服液，可以顯著改善COVID－19 患者的發熱、乏力、咳嗽癥狀，減輕肺部病變，改善呼吸功能，對病毒核酸轉陰也顯示出良好改善趨勢。相對于傳統制作工藝，金銀花口服液采用先進的雙提取專利工藝，較好地保留了金銀花道地藥材的生物學活性，同時含有揮發油和提取液成分。

綜上所述，金銀花口服液聯合常規療法治療COVID－19 普通型效果明顯，可有效緩解患者臨床癥狀，早期預防和治療效果良好。但本研究中納入樣本量少，需進一步擴大樣本量研究，為臨床治療提供更加有用的依據。