熱毒寧聯合甲潑尼龍治療重癥新型冠狀病毒肺炎臨床療效評價

秦婭藍，宋玉燕，周 璐，崔 勇，張 安△

（1. 重慶醫科大學附屬第二醫院，重慶 400010； 2. 重慶市公共衛生醫療救治中心，重慶 400036；3. 重慶三峽中心醫院，重慶 404000）

繼嚴重急性呼吸綜合征病毒（SARS－CoV）及中東呼吸綜合征病毒（MERS－CoV）之后，新型冠狀病毒（SARS－CoV－2）疫情自2019年12月底開始在全國各地甚至全球范圍內蔓延，截至2020年4月25日，我國累計確診84 330 例患者感染，全球累計確診2 779 627 例患者感染[1－2]。SARS－CoV－2 為β 屬冠狀病毒，存在人傳人傳播途徑，主要通過飛沫傳播和接觸傳播，也包括密閉空間內的高濃度氣溶膠傳播，可誘發新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 19，COVID－19）[3]。COVID－19傳染力強、重癥率高，基本傳染系數（R0）高達3.77[4]，目前尚無特效藥物治療，及時控制病情進展，對于防疫工作有重大意義。本研究中回顧性分析重慶市收治的部分重癥COVID－19 患者病歷資料，旨在探討熱毒寧聯合甲潑尼龍對重癥COVID－19 的臨床療效及預后的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

診斷標準：COVID－19 診斷符合國家衛生健康委員會《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第三版）》（簡稱《診療方案》）[5]。重型，成人符合下列任何一條，1）出現氣促，呼吸頻率（RR）≤30 次／分；2）靜息狀態下，指氧飽和度≤93%；3）動脈血氧分壓（PaO2）／吸氧濃度（FiO2）≤300 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）。危重型，符合以下情況之一者，1）出現呼吸衰竭，且需要機械通氣；2）出現休克；3）合并其他器官功能衰竭需重癥監護室（ICU）監護治療。

納入標準：1）18 歲以上成年人；2）確診COVID－19且臨床分型為重型或危重型；3）治療過程中使用熱毒寧和（或）甲潑尼龍治療；4）熱毒寧和（或）甲潑尼龍治療方案符合藥品說明書或《診療方案》[5]。

排除標準：1）孕產婦；2）未按照藥品說明書或《診療方案》[5]使用熱毒寧和（或）甲潑尼龍；3）治療過程中從未給予熱毒寧及甲潑尼龍治療的重癥COVID －19 患者。

1.2 病例選擇與分組

收集2020年1月至3月重慶市收治的部分首次確診COVID－19 重癥（重型和危重型）患者的病歷資料，在電子病歷系統提取所有患者流行病學史、人口學資料、臨床資料（既往史、臨床癥狀、住院時間、住ICU 時間、核酸轉陰時間、臨床轉歸）、實驗室檢查等資料。按照治療用藥的不同分為兩組，治療過程中除常規治療外，給予熱毒寧聯合甲潑尼龍治療的患者為A 組（21 例），給予甲潑尼龍而未給予熱毒寧治療的患者為B 組（26 例）。

1.3 治療方案

所有入組患者均按照《診療方案》[5]進行治療，根據病情予以常規治療：抗病毒[方案1，口服洛匹那韋利托那韋片（商品名克力芝，規格為每片200 mg／50 mg，每日2 次，每次1 片）＋干擾素（每次500 萬U，霧化吸入，每日2 次）；方案2，口服洛匹那韋利托那韋片（每日2 次，每次1 片）＋干擾素（每次500 萬U，霧化吸入，每日兩次）＋利巴韋林（每次500 mg，靜脈滴注，每日2 次或每日3 次）；方案3，干擾素（每次500 萬U，霧化吸入，每日2 次）]、抗感染（根據病情由主管醫師選擇抗菌藥物）、補充免疫球蛋白（人免疫球蛋白靜脈滴注，每次20 g，每日1 次，持續3 ～5 d）、免疫調節（胸腺法新1.6 mg，皮下注射，隔日1 次；或胸腺五肽10 mg，肌肉注射，每日1 次）及對癥支持治療。部分患者予以中藥治療，方劑包括麻杏石甘湯、升降散、千金葦莖湯、大陷胸丸、大柴胡湯、小柴胡湯、澤漆湯、茯苓四逆湯、四神煎等，方劑隨證靈活化裁。

在以上常規治療的基礎上，A 組加用熱毒寧注射液（規格為每支10 mL，江蘇康緣藥業股份有限公司，國藥準字Z20050217，批號為191222）20 mL 靜脈滴注，每日1 次，持續5 ～7 d；甲潑尼龍粉針劑（規格為每瓶40 mg，福安藥業集團湖北人民制藥有限公司，國藥準字H2018304，批號為201910241）1 ～2 mg／（kg·d）靜脈滴注，每日1 次，持續3 ～5 d。B 組僅加用甲潑尼龍，用法用量同A 組。

1.4 實驗室檢查指標

所有患者均經咽拭子SARS－CoV－2 核酸檢測陽性確診，住院期間復查咽拭子核酸檢測，連續2 次（間隔24 h）陰性提示核酸轉陰。在予以熱毒寧和（或）甲潑尼龍治療前后均完善白細胞（WBC）、中性粒細胞比例、淋巴細胞分類、淋巴細胞比例、降鈣素原（PCT）、C 反應蛋白（CRP）、白細胞介素4（IL－4）、白細胞介素6（IL－6）、白細胞介素10（IL－10）、白細胞介素17（IL－17）、腫瘤壞死因子－α（TNF－α）、γ－干擾素（INF－γ）、血氣分析等檢查，記錄上述實驗室指標值及氧合指數（P／F）。隨訪終點為患者出院（好轉或治愈）或死亡。

1.5 統計學處理

采用SPSS 22.0 統計軟件分析。正態分布的計量資料采用均值±標準差（± s）進行統計學描述，行t 檢驗；非正態分布的計量資料采用中位數和四分位數M（Q1，Q3）描述，行秩和檢驗；計數資料采用頻數及構成比（N，n%）描述，行卡方檢驗，當出現某組頻數小于5 時行Fisher 精確檢驗。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

共納入47 例患者，A 組21 例，B 組26 例。兩組患者的年齡、性別、合并基礎疾病、常規治療方案比較，無顯著差異；B 組患者入院前合并咳嗽癥狀者較A組更多（P ＜0.05），其余合并癥狀組間無顯著差異。詳見表1。

2.2 炎性水平、APACHE Ⅱ和SOFA 評分

結果見表2。治療前，A 組患者CRP 及PCT 水平較B 組患者更高（P ＜0.05），兩組患者其他實驗室檢查指標水平無明顯差異。治療后，與B 組比較，A 組患者WBC，CRP，IL－6，IL－17 水平明顯降低（P ＜0.05），但IL－4 水平則更高（P ＜0.05）；兩組氧合指數、其余炎性指標，以及APACHE Ⅱ和SOFA 評分無明顯差異。

2.3 臨床轉歸及費用

結果見表3。可見，兩組間插管率及死亡率比較無明顯差異；A 組平均住院時間、平均住ICU 時間均明顯短于B 組（P ＜0.05），但兩組患者住院費用及病毒核酸轉陰時間無顯著差異。

3 討論

COVID－19 是人體感染SARS－CoV－2 后引發的嚴重呼吸道疾病，通常合并急性呼吸窘迫綜合征，重癥患者可出現呼吸衰竭甚至多器官功能衰竭[6]。SHANG 等[7]的研究表明，這可能與病毒感染導致體內相對性皮質功能不全、誘發“細胞因子風暴”相關。“細胞因子風暴”是機體對病毒、細菌等外界刺激產生的一種過度免疫反應，產生大量的炎癥因子，如IL，IFN，CRP 等，進而引發細胞因子級聯反應[8]，最終引起肺上皮細胞的彌漫性損傷，甚至肺纖維化。本研究中納入47 例均為重癥COVID －19 患者，治療前兩組患者上述炎性因子水平顯著升高。

表1 兩組患者一般情況比較

表2 兩組患者治療前后炎性水平及評分比較

表3 兩組患者臨床轉歸及費用比較

METLAY 等[9]研究發現，糖皮質激素干預治療有利于調節體內免疫反應。CHEN 等[10]在對SARS 患者的回顧性分析中也發現，正確使用糖皮質激素有利于降低死亡率及住院時間。WU 等[11]在研究糖皮質激素治療重癥社區獲得性肺炎的效果時得出了類似結論，同時提出糖皮質激素治療重癥社區獲得性肺炎可顯著降低CRP。究其原因，這與激素的抗炎、抗休克、免疫抑制作用密不可分。但ZHOU 等[12]研究發現，糖皮質激素雖然可以減輕機體炎癥反應，但也可抑制機體免疫功能，從而延緩病毒的清除，甚至會繼發細菌感染而加重病情。目前關于糖皮質激素治療重癥肺炎的療效仍缺乏大規模臨床試驗證實。

熱毒寧注射液主要由青蒿、金銀花、梔子等中藥提取物組成，有清熱、疏風、解毒功效，同時具有抗病毒、抗感染作用[13－14]。孫浠哲等[15]研究發現，熱毒寧可作用于炎癥通路的靶點而起到對COVID－19 的治療作用。本研究中，熱毒寧聯合甲潑尼龍組炎癥水平顯著降低，且WBC，IL－6，IL－17，CRP 等炎癥指標水平較甲潑尼龍組更低。說明熱毒寧注射液對COVID－19 有一定的抗感染治療作用，其作用機理可能是通過IL－17 通路作用于IL－6 及IL－17 等炎癥因子靶點，發揮抗炎、抗病毒、免疫調節等作用[15]。治療后，熱毒寧聯合甲潑尼龍組IL－4 水平較甲潑尼龍組輕度升高。究其原因，IL－4對B 細胞、T 細胞、肥大細胞及巨噬細胞均有免疫調節作用，可促進巨噬細胞的抗原提呈功能及增加中性粒細胞介導的吞噬、殺傷活性，同時可抑制IL－6 及TNF－α的產生[16]。這進一步說明熱毒寧聯合甲潑尼龍具有積極的抗炎作用。

本研究中兩組患者入組時病情、合并基礎疾病、性別占比、年齡等基線水平相當，具有可比性。本研究結果顯示，與甲潑尼龍組比較，熱毒寧聯合甲潑尼龍組WBC，IL－6，IL－17，CRP 等炎性因子水平明顯降低，且住院時間及住ICU 時間明顯縮短，住院費用有下降趨勢。因此，熱毒寧聯合甲潑尼龍治療重癥COVID－19，具有一定的臨床意義。但本研究為回顧性研究，且樣本量較少，可能存在一定偏倚。探究熱毒寧聯合甲潑尼龍治療重癥COVID－19 的療效，仍需要大規模多中心的臨床研究。