新型冠狀病毒肺炎重癥患者相關危險因素多中心臨床研究

李若青，陶 靜，姚小紅，楊 芳，彭 鵬，唐 軍，李寶善△，劉鳳瓊

（1. 重慶大學附屬中心醫院·重慶市急救醫療中心，重慶 400014； 2. 湖北省孝感市大悟縣中醫醫院，湖北 孝感432800； 3. 湖北省漢川市人民醫院，湖北 孝感 431600； 4. 重慶市長壽區中醫院，重慶 401220）

新型冠狀病毒肺炎（COVID－19）的暴發，對公共衛生和社會經濟造成了較大影響[1]。國家衛生健康委員會（簡稱國家衛健委）目前的疫情通報表明，湖北省與全國其他地區、武漢市與湖北其他地區的病死率存在明顯差異。疫情發生以來，關于COVID－19 的流行病學、臨床研究等陸續被報道[2－6]，但大多是源于湖北省武漢市的數據，武漢以外湖北地區患者的臨床特征、實驗室檢查報道較少，關于COVID－19 患者發生重癥（重型、危重型）的危險因素研究更少。本研究中納入湖北省孝感市的2 家COVID－19 定點收治醫院進行多中心臨床研究，總結分析了COVID－19 重癥患者的臨床特征、實驗室檢查及危險因素。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：1）COVID－19 確診病例，參照國家衛健委《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》診斷，需符合疑似病例診斷條件，同時咽拭子新型冠狀病毒（SARS－CoV－2）核酸檢測陽性[7]。根據該方案進行臨床分型，普通型具有發熱、呼吸道等癥狀，影像學檢查可見肺炎表現。成人符合下列任何一條則為重型，（1）出現氣促，呼吸頻率（RR）30 次／分；（2）靜息狀態下，指氧飽和 度≤93% ；（3）動 脈 血 氧 分 壓（PaO2）／吸 氧 濃 度（FiO2）≤300 mmHg（l mmHg ＝0.133 kPa）。滿足以下情況之一則可診斷為危重型，（1）出現呼吸衰竭，且需要機械通氣；（2）出現休克；（3）合并其他器官功能衰竭需住重癥監護室（ICU）監護治療。2）年齡18 周歲及以上。

排除標準：年齡小于18 周歲；COVID－19 疑似病例。

病例選擇：收集2020年1月21日至3月2日湖北省大悟縣中醫醫院和湖北省漢川市人民醫院收治的193 例普通型、重型及危重型（重癥）COVID－19 患者的臨床資料。相關信息的收集和使用充分保障患者的隱私，本研究經湖北省孝昌縣第一人民醫院、湖北省漢川市人民醫院醫學倫理委員會批準（批件號為倫審202001 號、倫審202002 號），符合醫學倫理規范。

信息收集：收集的信息包括人口統計學數據、既往病史、疫情接觸史、臨床癥狀、實驗室檢查。其中實驗室檢查內容包括血常規、C 反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、血沉（ESR）、D－二聚體（D－D）、肌鈣蛋白I（cTnI）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、白 蛋 白（ALB）、血 肌 酐（SCr）、血 尿 素 氮（BUN）。實驗室檢查數據普通型患者收集于入院48 h以內，重型及危重型患者收集于入住ICU 48 h 以內。

1.2 檢驗方法

血常規：取患者空腹靜脈血標本，置邁瑞6900 型流水線分析儀（武漢盛世達醫療設備有限公司），采用半導體激光流式技術測定白細胞（WBC）、中性粒細胞（NEU）、淋巴細胞（LYM）計數并分類，采用電阻抗法測定紅細胞（RBC）和血小板（PLT）計數；置貝克曼5800 型全自動生化分析儀（貝克曼庫爾特商貿＜中國＞有限公司），采用終點法測定ALB 和BUN 水平，采用酶法測定ALT，AST，SCr 水平，采用比濁法測定CRP 水平；置MAGLUMI 2000 分析儀（上海斯歐醫療器械有限公司），采用化學發光法測定PCT 和cTnI 水平；置XC－H30 全自動血沉動態分析儀（上海伊沐醫療器械有限公司），采用Westergren 法測定ESR。

1.3 統計學處理

采用SPSS 22.0 統計學軟件分析。計數資料以率（%）表示，行卡方檢驗或Fisher 精切概率法檢驗；呈正態分布的計量資料以± s 表示，行t 檢驗；相關因素進行Logistic 單因素及多因素回歸分析。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

共收集193 例COVID－19 患者的一般資料，按疾病嚴重程度分為普通型組（n ＝22）和重癥組（n ＝1），詳見表1。可見，患者平均年齡18 ～90 歲，平均（50.7±16.2）歲；男112 例（58.03%），女81 例（41.97%）；重癥患者的年齡、高血壓和糖尿病患病率、基礎疾病患病數均顯著高于普通型患者（P ＜0.05）；患者起病癥狀以發熱、咳嗽多見，其中咳嗽、乏力、腹瀉癥狀普通型組較重癥組更多，組間比較差異顯著（P ＜0.05）。

表1 193 例COVID－19 患者一般資料和臨床指標比較

2.2 實驗室檢查結果

結果見表2。可見，與普通型患者比較，重癥患者WBC 及LYM 計數、CRP，ESR，D－D，SCr，BUN 水平均顯著升高，LYM 和ALB 水平均顯著降低（P ＜0.05）；PLT、血紅蛋白（HGB）、ALT 及AST 水平組間無顯著差異（P ＞0.05）。

表2 193 例COVID－19 患者實驗室檢查結果比較

2.3 重癥患者危險因素分析

應用Logistic 回歸分析模型分析重癥COVID－19患者的危險因素，納入患者年齡、性別、高血壓、2 型糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、腎衰竭，以及WBC，LYM，ESR，CRP，ALB，SCr，D－D 等指標。單因素分析重型及危重型危險因素時，高血壓、糖尿病、年齡、WBC 及LYM 降低等因素組間有顯著差異（P ＜0.05）。進一步的多因素Logistic 回歸分析顯示，高血壓、糖尿病、年齡、WBC 及LYM 降低，與COVID－19 重癥的發生存在相關性（P ＜0.05）。詳見表3 和表4。

表3 COVID－19 重癥患者危險因素的單因素回歸分析結果

表4 COVID－19 重癥患者危險因素的多因素回歸分析結果

3 討論

前期研究表明，COVID－19 與之前引發嚴重急性呼吸綜合征（SARS）和中東呼吸綜合征（MERS）有相似之處，多數感染患者表現為發熱、咳嗽、乏力、呼吸困難等[2，8－10]。本研究中也顯示，發熱、咳嗽分別占患者起病癥狀的80.83%和68.39%，其他起病癥狀還包括乏力、胸悶、頭痛、肌肉酸痛、呼吸困難、腹瀉、嘔吐等。國外報道，MERS 患者大多數有共存疾病，其中排在前兩位的分別為糖尿病、高血壓。國內學者也報道，COVID－19重型及危重型比普通型患者有較多合并疾病，排前兩位的為高血壓和糖尿病[11]。本研究結果與之相似，合并有糖尿病和高血壓的比例分別為26.76%和42.25%。早期有報道顯示，SARS－CoV－2 對男性更易感[12]，考慮可能與納入的99 例患者大多為武漢華南海鮮市場男性工作人員相關。本研究中男女比例為1 ∶0.72，并無明顯差異，故還有待進一步收集大樣本數據進行分析，以證明是否男性更易感。

對實驗室檢查結果的分析可見，許多檢驗指標在重癥組和普通型組患者間存在顯著差異。本研究結果顯示，重型和危重型患者的WBC 和NEU 計數，以及CRP和ESR 升高比較明顯，推測SARS－CoV－2 的感染可導致人體炎性水平升高，在重型及危重型中尤為明顯。有研究證實，COVID－19 患者的白細胞介素10（IL－10）、白細胞介素6（IL－6）、腫瘤壞死因子－α（TNF－α）等細胞因子大量激活，從而誘導炎性因子風暴而加重病情[2、13]。重型和危重型患者淋巴細胞絕對值均較普通型下降得也更明顯，這些均提示COVID－19 的發生、發展機制可能與SARS 和MERS 冠狀病毒引起的肺炎類似，可能存在細胞免疫損傷[3]。近期研究發現，COVID－19 患者淋巴細胞水平下降，可能與低蛋白血癥有關[14－15]，但具體機制還有待進一步研究。重型和危重型患者ALB 水平降低尤為明顯，推測可能與病毒對肝細胞的直接損害造成的肝臟白蛋白合成障礙、炎癥、發熱等導致機體消耗增加有關。本研究中發現，重型及危重型患者D－D 水平較普通型明顯升高，提示COVID－19 對凝血系統可能產生一定影響。同時，本研究還發現大部分COVID－19 患者沒有出現明顯的腎功能損傷，其SCr 和BUN 值也在正常范圍內，但統計分析重型及危重型組患者的SCr 和BUN 水平仍明顯高于普通型組，除了考慮前者炎性反應更重及發熱導致的高代謝相關外，仍需考慮潛在的腎損害可能。故推測SARS－CoV－2 誘發的機體感染可導致多系統損傷風險增加，其具體損傷機制尚不明確，未來還需進一步針對該病毒致病性的病理生理學進行研究。

本研究還發現，重型及危重型患者多為高齡且合并有更多的基礎疾病，合并疾病主要包括高血壓、糖尿病、冠心病。回歸分析結果顯示，年齡、高血壓、糖尿病、淋巴細胞降低是重型、危重型患者的危險因素。《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》已將淋巴細胞進行性降低列為重型及危重型的預警指標。結合本研究結果，COVID－19 患者伴有老年、高血壓、糖尿病、白細胞減少、淋巴細胞減少等因素時，也需要給予重點關注和早期干預。

綜上所述，既往合并高血壓、糖尿病、白細胞減少、淋巴細胞減少、老年患者更易發生重型及危重型COVID－19，臨床醫師應根據臨床癥狀、實驗室檢查結果及時評估病情，早期積極進行干預，盡可能減少COVID－19 患者由普通型進展為重型和危重型。