胞外信號調節激酶通路活化促進埃克替尼耐藥的非小細胞肺癌侵襲和轉移

楊旸，王一喆，鄭春雷，侯科佐，王曉楠，胡雪君

（中國醫科大學附屬第一醫院 1.老年呼吸感染科；2.腫瘤內科，遼寧省抗腫瘤藥物與生物治療重點實驗室，沈陽 110001）

肺癌的發病率和死亡率在我國乃至世界范圍內均居惡性腫瘤之首，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占所有類型肺癌的85%。由于缺乏早期臨床表現，40%的NSCLC發現時已經轉移（Ⅳ期），晚期NSCLC是癌癥相關死亡的主要原因。傳統的以鉑類為基礎的治療方案對NSCLC的療效目前已達到平臺期，隨著對癌癥相關基因及通路的進一步深入研究，表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）成為晚期NSCLC的主要治療手段。EGFR-TKI能夠顯著延長EGFR突變的NSCLC患者的無進展生存期，并改善患者生活質量。埃克替尼是口服選擇性EGFR-TKI，是我國第一個擁有自主知識產權的EGFR-TKI，也是全球第3個上市的EGFR-TKI。2011年6月被美國食品藥品監督管理局批準用于晚期NSCLC的治療。在NSCLC的治療中，埃克替尼發揮了良好的抗腫瘤作用［1］，尤其對晚期NSCLC復發的療效良好。目前，埃克替尼已成為中國治療晚期NSCLC的標準藥物之一［2］。

雖然EGFR-TKI在NSCLC中療效顯著，但接受靶向治療的患者經過10～14個月無進展生存期后大多數還是會出現耐藥和腫瘤復發。因此，深入探討EGFR-TKI耐藥肺癌細胞的生物學特性，對于理解耐藥機制及探索新的耐藥逆轉策略具有重要意義。研究報道，化療藥物和TKI等靶向藥物耐藥后，腫瘤細胞的轉移能力增強［3-4］，其機制與上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）表型和細胞干性增強相關［5］。然而，埃克替尼耐藥細胞的轉移能力是否增強以及其促轉移機制目前尚不十分明確。……