腹腔鏡與開腹胰十二指腸切除術：系統回顧及RCT研究的meta分析

張偉鵬，史 旸，張忠懷，殷 鑫，田 忠

(中國醫科大學附屬盛京醫院普通外科，遼寧 沈陽，110024)

胰十二指腸切除術是普通外科領域非常復雜的術式，被認為是胰頭癌、壺腹周圍癌及膽總管下段癌等疾病的唯一治愈方法。腹腔鏡技術自膽囊切除術首次應用以來，在普通外科領域得到了廣泛應用。1994年Gagner與Pomp報道了第一例成功應用于人的腹腔鏡胰十二指腸切除術(laparoscopic pancreaticoduodenectomy，LPD)[1]。然而，由于LPD的復雜性及其不明確的真實受益，并未得到廣泛接受與應用。一些基于住院時間、淋巴結清掃數量、失血量及腫瘤結局等指標的研究結果提示，與開腹胰十二指腸切除術(open pancreaticoduodenectomy，OPD)相比，LPD具有相當甚至更優的安全性與實用性[2-6]。然而，以美國腫瘤數據庫募集的患者為研究對象的研究結果提示，LPD與術后30 d死亡率具有密切關系[7-8]。Dokmak等[9]認為，LPD呈現出令人擔憂的術后死亡率，不應常規用于胰十二指腸切除術。此外，關于LPD能否完成腫瘤根治術，能否達到滿意的淋巴結清掃數量的疑問仍有待解決[10]，尤其腫瘤侵及腸系膜上靜脈血管或后腹膜時，LPD的可行性則接受著更大的挑戰。2017年11月14日，由于在實驗中期LPD實驗組出現了較多的術后死亡例數，一項對比LPD與OPD的多中心臨床隨機對照實驗被提前終止[11]。由此引發了普通外科領域對LPD安全性與實用性的極大思考。最近10年，陸續發表了許多旨在評價LPD安全性與實用性的系統性回顧分析。但由于數據所限，之前的所有系統性回顧分析僅納入了回顧性研究的數據。近年，隨著愈加健全的研究結果的涌現，關于與OPD相比，LPD是否具有明顯優越性的問題亟待重新探討。為提高本研究在臨床應用中的實際指導意義，本薈萃分析僅納入隨機對照試驗。

1 資料與方法

1.1 檢索策略與文獻納入 系統檢索PubMed、 Embase、Cochrane 數據庫、中國期刊全文數據庫(CNKI)與萬方數據庫以獲取將LPD與OPD作比較的隨機對照試驗，檢索執行的最后一次時間為2019年3月16日。檢索策略主要分為兩部分，一部分為術式(如pancreatoduodenectomy),另一部分為手術方法(如laparoscopy)。字段限定為標題、摘要與關鍵詞。如有若干文獻研究對象為同一人群，將納入數據最為全面的一篇文獻。我們檢索了ClinicalTrials.gov數據庫以獲取正在進行的隨機對照試驗的信息，并人工檢索已發表的系統回顧與薈萃分析的引文。納入標準：(1)隨機對照試驗；(2)LPD為實驗組，OPD為對照組；(3)研究人群限為成年人(>18歲)；(4)文獻需包含至少一項本研究所需要的指標。排除標準：(1)未設置對照組的隨機試驗；(2)文獻不能提供所需數據指標；(3)研究對象<10人。兩名研究者(張、史)獨立篩選文獻并進行后續的全文閱讀，以確定文獻納入。產生的分歧將由討論方式解決，直至意見統一。檢索獲得的文獻均導入至Endnote(version-X9)并進行查重、去重。

1.2 偏倚風險與文獻質量評價 兩名研究者應用Cochrane協作網偏倚風險工具獨立進行文獻質量評價。量表共包含7個條目：隨機序列產生；分配隱藏；受試者、研究人員施盲；評價者施盲；不完全結局資料(如研究使用了意向性分析，則此項評為低風險)；選擇性結局報告；其他偏倚(是否醫藥商贊助、實驗組與對照組研究對象基線是否一致、試驗是否按計劃進行)。每個條目可評為低、中、高風險或未知風險。可根據以下標準將文獻定義為低、中等、高質量三類文獻，(1)高質量：隨機序列產生與分配隱藏均為低風險；(2)中等質量：隨機序列產生為低風險，不考慮其他條目的風險情況；(3)低質量：不符合(1)、(2)則評為低質量文獻，或試驗被任何理由提前終止。

1.3 數據提取 兩名研究者(張、史)獨立提取納入文獻中的數據，包括研究特征(研究國家、中心數、研究周期、樣本量、年平均LPD手術量)；研究對象特征(年齡、性別、身體質量指數、腫瘤大小)；手術結局指標(手術時間、失血量、輸血率、中轉開腹率)；腫瘤結局指標(R0切除率、淋巴結清掃數量)；術后結局指標(術后90 d內死亡率、住院時間、術后胰瘺發生率、膽道吻合口漏發生率、術后胰腺出血發生率、手術切口感染率、胃排空延遲、再次入院、再次手術)。

1.4 統計學處理 本研究嚴格遵循“Cochrane系統評價手冊”條例進行統計分析。連續性數據以均數±標準差表示，分類型數據以[n(%)]表示。如原納入文獻中僅報道了中位數及全距，我們使用Hozo提供的方法評估均數與標準差[12]，如果僅報道了中位數與四分位間距，我們使用Wan提供的方法計算均數與標準差[13]。僅報道四分位間距的指標將不納入分析。研究間的統計學異質性以I2衡量，I2≥50%定義為高異質性，50%>I2≥30%定義為中等異質性，I2<30%定義為低異質性。具有中等異質性或高異質性的結局指標合并時使用隨機效應模型，合并低異質性的結局指標使用固定效應模型。采用風險比(relative risk,RR)作為合并效應量評價分類變量，加權均數差(weighted mean difference,WMD)評價連續變量，并計算其95%置信區間。結局指標的檢驗水準α=0.05。采用Review Manager 5.3 software (Cochrane Collaboration)進行數據分析。

2 結 果

2.1 文獻納入及研究特征 人工檢索已發表的系統回顧及薈萃分析的引文未發現合格文獻，全面檢索數據庫，共得到556篇文獻，經Endote查重，117篇文獻被排除;經閱讀標題及摘要，排除412篇;全文閱讀共計27篇，3篇文獻符合納入標準。文獻篩選流程圖見圖1。我們在 ClinicalTrials.gov 數據庫中檢索到7篇正在進行的隨機對照試驗[14-20]。3項研究納入分析[11,21-22]，其中1項試驗由于實驗組出現較多的術后90 d內死亡例數而被提前終止[11]。Palanivelu等的研究未報道年平均LPD手術量，但我們注意到作者此前發表的一項研究中報道了年平均LPD手術量[23]。納入研究特征見表1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 偏倚風險評價 納入的研究均遵循隨機分組原則。僅一項研究實施了分配隱藏[11]，其余兩篇未實施分配隱藏。根據我們的文獻質量評價標準，1項研究由于未按原設計方案進行提前終止研究而評為低質量研究，2項研究評為中等質量研究[21-22]。偏倚風險評價見圖2。

圖2 發表偏倚風險

2.3 研究對象特征 兩組患者年齡、身體質量指數、腫瘤大小差異無統計學意義。兩組男女比例存在顯著性差異，實驗組納入更多的女性患者。雖然兩組男女比例差異有統計學意義，但由于性別差異對手術難度、術后恢復情況的影響較小，因此仍認為兩組的研究對象具有可比性。研究對象特征見圖3～圖6。

表1 納入研究特征

研究年份國家中心數LPD年平均手術量研究周期總樣本量LPD例數OPD例數van Hilst等[11]2019荷蘭4>102016.5.13～12.20(二期)4250492017.1.31～11.14(三期)63Poves等[21]2018西班牙1無記錄2013.2～2017.9663229Palanivelu等[22]2017印度1≥10#2013.9～2015.8643232

#由Senthilnathan等[23]的文獻中計算得出

圖3 研究對象的年齡特征

圖4 研究對象的身體質量指數特征

圖5 研究對象女性占比

圖6 研究對象腫瘤大小

2.4 手術及腫瘤結局 3項研究共114例LPD中19例(16.7%)中轉為OPD。薈萃分析發現，LPD需要更長的手術時間(WMD=97.93，95%CI=19.93～175.94，P=0.01，I2= 93%)。僅2項研究報道了失血量[11,22]，LPD可顯著減少術中出血(WMD=-184.04，95%CI=-288.89～-79.19，P=0.0006，I2=54%)。3項研究中僅Palanivelu的研究報道了術中輸血情況，因此本研究未對LPD與OPD作輸血需求的薈萃分析。兩組R0切除率與淋巴結清掃數量差異無統計學意義，兩者的合并統計量分別為(RR=1.08，95%CI=0.94～1.23，P=0.27，I2=0；WMD=-1.84，95%CI=-6.24～2.55，P=0.41，I2=90%)。見圖7、圖8。

2.5 術后結局 兩組術后90 d內死亡率(RR=1.35，95%CI=0.16～11.10，P=0.78，I2=51%)及術后胰瘺發生率(RR=1.03，95%CI=0.66～1.62，P=0.90，I2=0),差異無統計學意義。LPD組手術部位感染率低于OPD組(RR=0.40，95%CI=0.16～0.96，P=0.04，I2=0)，差異有統計學意義。以往研究多報道LPD可顯著縮短住院時間，并縮短術后胃排空時間，但本研究中LPD組住院時間與OPD組大致相當(WMD=-5.50，95%CI=-15.46～4.45，P=0.28，I2= 87%)，胃排空延遲差異亦無統計學意義(RR=0.87，95%CI=0.37～2.07，P=0.76，I2=58%)。兩組再次入院、再次手術、膽道吻合口漏及Clavien-Dindo≥Ⅲ并發癥發生率差異亦無統計學意義。見圖9～圖12。

圖7 兩組手術時間、術中失血量、淋巴結清掃數量

圖8 兩組R0切除率

圖9 兩組術后結局方面的比較

圖10 兩組住院時間的比較

圖11 排除Hilst 研究的術后90 d內死亡率

圖12 術后胰瘺、膽道吻合口漏、手術部位感染、再次入院率的比較

3 討 論

胰十二指腸切除術較復雜，手術本身對患者打擊亦較大，尤其患者因罹患惡性腫瘤身體狀況較差的情況下。腹腔鏡技術由于具有創傷小、術后康復快、術野放大效應等特點而被引入胰十二指腸切除術中，但腹腔鏡技術能否安全、有效地應用于高難度的胰十二指腸切除術仍存有疑慮。近十年，不少專注于探討腹腔鏡技術能否安全、有效地應用于胰十二指腸切除術的薈萃分析陸續發表，但由于可利用文獻資料的限制，先前的結論難以令人信服。

本薈萃分析納入了3項隨機對照研究，數據合并后發現術后90 d內死亡率、術后胰瘺發生率及膽道吻合口漏、胃排空延遲發生率等差異無統計學意義。與研究報道LPD能顯著縮短住院時間[24-27]不同的是，LPD組住院時間相較OPD組并未顯著縮短。本薈萃分析提示，LPD能顯著減少術中失血量、降低手術切口感染率，但同時延長了手術時間。

術后90 d內死亡率是評價手術安全性的重要指標。本研究發現，LPD的術后90 d內死亡率與OPD相當，但Hilst的研究由于實驗組出現死亡人數較多而被提前終止，可能因為信息不完整而對本研究的結論產生錯誤引導。因此我們將Hilst的研究排除后重新進行數據合并，RR由最初的1.35變化為0.41，但同樣未發現兩組差異有統計學意義。在LPD應用初期有選擇性地選擇患者或許可以降低術后死亡率、并發癥發生率。張磊等的研究證實了此觀點，通過選擇非肥胖、胰管擴張的患者施行LPD，統計分析了21例LPD、20例OPD，兩組術后90 d內死亡率、手術時間、失血量、根治率差異均無統計學意義[28]。

術后胰瘺被認為是危害生命的術后并發癥，可能成為妨礙LPD發展的絆腳石。Dokmak的研究發現，術后死亡率隨著3級術后胰瘺發生率的升高而升高[9]。傳統OPD術后胰瘺發生率為4%～33%[29-30]，本研究納入的3項研究中術后胰瘺發生率為15.6%～31.2%，從術后胰瘺發生率波動范圍看，兩組差異無統計學意義。數據合并后亦未發現術后胰瘺發生率存在顯著性差異。Adam發現,手術經驗較少的術者較易引起術后胰瘺[7]，此結果提示可通過提高術者手術熟練度來減少術后胰瘺的發生。

R0切除率與淋巴結清掃數量在評估短期腫瘤結局中扮演重要角色，治愈性腫瘤根治術是惡性腫瘤患者長期生存的唯一可行辦法，適當的淋巴結切除可控制腫瘤的進展及作為腫瘤分級的依據。本研究結果顯示，LPD組R0切除率可達79.8%，LPD在R0切除率、淋巴結清掃數量方面并不亞于OPD。由于缺少相關數據，本文未能探討LPD的長期腫瘤結局，有待以后的研究證實。

腹腔鏡技術最大的優勢在于創傷小、對患者打擊小、術后康復快。然而本研究發現，LPD組并不能顯著性地縮短住院時間，意味著LPD組術后恢復時間與OPD組大體一致，LPD未能在術后恢復方面顯示出優越性。此外，LPD明顯需要更長的手術時間，一項對比研究發現手術時間與胃排空延遲呈正相關[31]，這在一定程度上解釋了為什么LPD組的住院時間與OPD組大致相當[32]。由于本研究納入研究數量不足，無法對住院時間進行亞組分析以消除不同醫療系統及文化習俗帶來的差異。

LPD顯著延長的手術時間會提高醫療費用。一項研究顯示，腹腔鏡技術成本的增加主要來源于麻醉費用的提升[33]。張磊等[28]的研究提示，LPD的住院費用高于OPD。高昂的費用會限制LPD的推廣與發展。由于現代護理技術的提升，即使LPD術中麻醉時間延長，其肺部感染發生率與OPD組并無差別[34]。

胰十二指腸切除術涉及多器官及重要血管，具有極其復雜的空間結構。腹腔鏡技術所產生的二維圖像對于術者而言是非常大的挑戰。術者需要操作30～60例LPD才能達到熟練的程度[35-36]。本薈萃分析納入的3項研究術者均未完成足夠的LPD手術量以克服學習曲線的影響(Palanivelu>25 例，Hilst>20 例，Poves：未提及)。因此筆者認為國外的研究結果或許未能代表全球范圍的LPD水平，由于我國人口基數大，術者短時間內可有大量的手術機會，朱峰團隊4年LPD手術量達400多例，遠超國外水平，因此我國大部分術者可較早地度過學習曲線[37]。有學者報道，手術時間與失血量可隨著學習曲線的增長而減少[7,38-40]；Speicher等[40]提出，術者行LPD前需先施行10例混合型LPD(腹腔鏡切除而后開腹重建)，此分步策略在實際應用中取得了不錯的成果。彭云強團隊提議將LPD手術模塊化，手術步驟程序化可有效幫助初學者安全度過學習曲線初期[41]。本文作者認為，術者在其他腹腔鏡術式中得到的鍛煉或能縮短LPD的學習曲線。

由于本文存在一定的局限性，結果解讀需要謹慎。第一，本薈萃分析僅納入了3項研究，樣本量僅有224例。第二，納入的3項研究質量均未達到理想水平，僅1項研究實行了分配隱藏，研究均未對評價者施盲。第三，納入研究集中在手術量較少的西方國家，未能真正反映LPD在世界范圍內的真實水平。

綜上，考慮到LPD的死亡率、術后胰瘺風險與OPD無明顯差異，我們認為LPD的安全性與OPD相當。在安全性相當的條件下，LPD需要更長的手術時間，且無明顯縮短住院時間的優勢，并具有高達16.7%的中轉開腹率，可認為目前LPD相較OPD并無明顯優越性。