妊娠期合并噬血細胞綜合征1例病例報道*

吳 萍，李 麗，項喜喜，蔡朝娜，樊笑霞，周 琳

(海軍軍醫大學附屬長征醫院實驗診斷科，上海 200003)

噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥，又稱噬血細胞綜合征，是由失控的免疫反應過度激活后引起的疾病，病因復雜多樣，臨床上較為少見，病死率高[1]。其臨床表現和實驗室檢查都有顯著的特點。本次病例報道分析1例由淋巴瘤誘發的噬血細胞綜合征，以提升對此疾病的認識和了解。

1 臨床病例

1.1病例特征 患者，女，31歲，孕20周，G3P1，中期妊娠。于2018年4月1日無明顯誘因出現發熱，在38.0～40.0 ℃波動，伴畏寒、咳嗽。至當地醫院就診，血常規示三系輕度減低，C反應蛋白升高，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)顯著升高，膽紅素輕度升高，清蛋白(ALB)27 g/L，尿常規示白細胞1+，余未見異常。2018年4月13日轉入本院感染科就診，查血常規示三系減低，膽紅素增高，肝酶增高，血漿凝血酶原時間(PT)及活化部分凝血活酶時間(APTT)延長，D-二聚體明顯增高，鐵蛋白、乳酸脫氫酶(LDH)、三酰甘油均升高明顯。為明確診斷，進一步查骨穿提示有核細胞增生活躍，噬血細胞1%～2%；骨髓流式未見明顯異常表型細胞，初步診斷為噬血細胞綜合征、低蛋白血癥、彌散性血管內凝血(DIC)待排、中度貧血、肝損傷等。入院后給予美能(復方甘草酸苷片)、思美泰(注射用腺苷蛋氨酸)保肝，舒普深(注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉)+他格適(替考拉寧)抗感染，更昔洛韋抗病毒，奧克護胃，同時補充人血ALB、血漿等，2018年4月18日起給予人免疫球蛋白20 g/L+甲強龍 60～80 mg控制炎癥治療后，患者體溫恢復正常。

1.2住院檢查 白細胞4.2×109/L，紅細胞3.22×1012/L，血紅蛋白99 g/L，血小板78×109/L，超敏C反應蛋白18.28 mg/L。血生化提示總膽紅素(TBIL)57.6 μmol/L，直接膽紅素(DBIL)34.1 μmol/L，間接膽紅素(IBIL)23.5 μmol/L,ALT 373 U/L,天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)880 U/L，谷氨酰轉移酶(GGT)145 U/L,LDH 1 052 U/L，ALB 21 g/L,膽汁酸 70.4 μmol/L，甘膽酸29.25 mg/L，堿性磷酸酶306 U/L，鈣1.79 mmol/L，磷0.84 mmol/L。自身免疫性抗體均陰性。凝血功能：PT 18.9 s,APTT 45.4 s,D-二聚體>20 000 μg/mL,纖維蛋白降解產物 68.5 mg/L。甲胎蛋白120.70 μg/L，癌抗原125(CA125)101.30 U/mL，鐵蛋白>2 000 μg/L，維生素B121 476 pmol/L，降鈣素原20.10 ng/mL。血脂：三酰甘油3.32 mmol/L，總膽固醇2.22 mmol/L。

骨髓象(2018年4月16日):骨髓有核細胞增生活躍，粒紅比1.5∶1；粒系增生活躍，核輕度左移，紅系增生明顯活躍，分裂相可見，以中晚幼紅細胞增生為主，形態、比例未見明顯異常；巨系增生，血小板散在成簇可見，涂片見噬血細胞1%～2%。外周血可見桿狀核細胞比例稍增高。

凝血功能(2018年4月19日)：3P實驗陽性，D-二聚體>20 000 μg/L。查體神智清楚，仍有發熱，貧血貌，重度黃染，鞏膜黃染，雙下肢水腫，心率124次/分，其他無異常。

骨髓象(2018年4月20日)：骨髓有核細胞增生活躍，粒紅比例1.0∶1，涂片中可見體積大，形似淋巴瘤異常細胞,見圖1A，核大畸形明顯，核仁大而明顯，細胞質深染，有拖尾現象。粒系、紅系增生，形態比例未見明顯異常。巨系增生，血小板散在小簇少見。圖片中可見大量噬血細胞(占3%～5%),見圖1B。考慮淋巴瘤相關噬血細胞可能性大。

1.3治療過程 2018年4月20日，經全院會診及上海市高危孕產婦中心會診意見，密切關注血液學相關改變，B超明確胎兒情況，先考慮治療噬血細胞綜合征，再考慮是否繼續妊娠或者引產。進一步外周血查找破碎紅細胞、網織紅細胞、CD25R,PET-CT明確病因。密切監視血常規，DIC，肝功能，血培養，咽拭子培養，繼續丙球蛋白、地塞米松10 mg/(m2·d)，維生素K1，血漿治療，保肝、抗感染治療等。

2018年4月20日，建議患者復查骨穿以明確診斷，骨穿見大量噬血細胞，見淋巴瘤細胞，胞體較大，畸形明顯；患者有氣促、胸悶；B超顯示肝脾不大，肝功能衰竭(Child-C級)，復查凝血顯示PT和APTT進一步延長，纖維蛋白原仍下降，繼續輸注血漿，補充人纖維蛋白原糾正DIC，并按淋巴瘤進行化療，先加用VP-16、地塞米松10 mg/(m2·d)。若密切監測肝功能、凝血、血常規無明顯加重，預期逐漸增加CTX、VCR等。再次告知患者家屬病情，后續治療需要使用大量化療毒性藥物，家屬及患者表示理解，同意目前治療，并表示必要時依據患者情況終止妊娠。2018年4月21-23日繼續地塞米松及VP-16方案治療，監測血常規、血生化、血凝全套。肝酶、LDH較前明顯下降，體溫正常。PT和APTT進行性延長時間縮短，纖維蛋白原較前有所回升。ALB 19 g/L，血紅蛋白62 g/L。但纖維蛋白仍然低，凝血功能差，給予血清蛋白糾正低蛋白血癥，輸注血漿糾正凝血功能。2018年4月23日，夜間10：00起突發意識障礙，煩躁與嗜睡交替，訴頭痛、視物模糊、對答不切題、對光反射遲鈍，雙眼向左凝視，鞏膜及全身皮膚黃染。頸抵抗(+)，四肢不自主活動，四肢肌張力輕度增高，雙足病理征(+)，血壓130/96 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，心率120次/分。無宮縮、無陰道流血、胎心好。急請神經內科、婦產科、急救科、消化科會診。急查血常規2.0×109/L，血紅蛋白74 g/L，血小板計數36×109/L；血生化示TBIL 166.9 μmol/L，DBL 80.5 μmol/L，ALB 23 g/L，ALT 199 U/L，AST 214 U/L，GGT 79 U/L，LDH 1 637 U/L，葡萄糖5.0 mmol/L，鉀 3.28 mmol/L，鈣 1.85 mmol/L;凝血功能示PT 20.8 s，APTT 47.1 s，纖維蛋白原1.86 g/L,D-二聚體 36 840 μg/L,血氨103 μmol/L。血氣分析示代謝性堿中毒，急診頭顱CT平掃未見明顯出血灶。考慮肝性腦病導致代謝性腦病可能，同時急性腦缺血、短暫性腦缺血發作、淋巴瘤累及中樞等情況也不例外。治療上給予甘露醇脫水治療，補充ALB、利尿降顱壓、雅博司、精氨酸改善肝性腦病、補鉀、低分子肝素皮下注射等對癥治療。患者夜間可間斷入睡，但反復出現煩躁、瞻望等表現。2018年4月24日，患者仍神志模糊，情緒較昨夜平穩，對光反射靈敏，鞏膜及全身皮膚黃染，四肢不自主活動，四肢肌張力輕度增高，雙側Babinski征陽性，無惡心、嘔吐。治療上繼續甘露醇脫水、補ALB、利尿降顱壓、雅博司、精氨酸改善肝性腦病、補鉀、低分子肝素皮下注射等對癥治療，并暫停化療，患者仍反復出現煩躁、譫妄等癥狀。患者家屬強烈要求回當地醫院就診，告知患者家屬病情及相關風險后，簽字出院，至當地醫院就診。

注：A表示骨髓有核細胞；B表示噬血紅細胞。

圖1 骨髓象染色結果(×100)

2 討 論

原發性嗜血細胞綜合征是一種少見病，是常染色體隱性遺傳性疾病，主要見于嬰幼兒，90%為 2歲以下兒童。繼發性嗜血細胞綜合征以成人多見，由病毒、細菌、真菌、原蟲等感染、腫瘤、自身免疫性疾病、藥物等多種致病因素啟動免疫系統的活化機制所引起的一種反應性疾病[2]。根據患者血常規三系減低，膽紅素增高、肝酶增高、PT及APTT延長，D-二聚體明顯增高、鐵蛋白、LDH、三酰甘油均升高明顯，骨髓出現巨噬細胞等表現，患者噬血細胞綜合征診斷明確，但持續高熱2周余，病因仍不明確，感染尚未排除、原發病疾病有以下可能。(1)感染相關：患者主訴發熱前有畏寒，有咳嗽，降鈣素原28.18 ng/mL，血培養陰性，紅細胞沉降率正常，內毒素、真菌D-葡聚糖正常，甲、乙、丙、丁、戊肝炎皆陰性，EB病毒陰性，抗巨細胞病毒IgG陽性，HSV Ⅰ型IgG陽性,巨細胞病毒DNA陰性。B超示肝脾無腫大，否認疫水接觸史。(2)惡性腫瘤：患者第1次骨穿、流式均未查見相關血液系統疾病依據，第2次骨穿見大量巨噬細胞及淋巴瘤細胞，可復查PET-CT、相關融合基因、基因突變、IgH、T細胞重排等明確病因。(3)自身免疫性疾病：患者為中年女性，否認既往有相關疾病病史，否認有關節疼痛病史，感染科就診期間查自身免疫未見異常，不排除妊娠期內、藥物等誘發噬血細胞綜合征可能。

本例患者為孕20周發熱2周起病，病情發展迅速，感染、自身免疫病證據均不足，有明顯的外周血三系減低，肝功能異常、凝血障礙、高鐵蛋白、高三酰甘油血癥、高乳酸脫氫酶和低纖維蛋白原表現，并根據骨髓涂片結果確診為噬血細胞綜合征合并淋巴瘤，使用VP-16加地塞米松方案進行治療，但患者肝損傷嚴重，出現代謝性腦病，也并不排除淋巴瘤累及而導致精神癥狀，最終暫停化療并根據患者要求轉入地方醫院進行治療。

噬血細胞綜合征是一種在骨髓、脾臟、淋巴結等造血組織中良性、反應性增生的組織細胞病，并伴有活躍的吞噬細胞現象。主要是NK細胞和細胞毒T淋巴細胞功能或者活性缺失導致組織細胞分裂和增殖的細胞因子失調[1]，組織學所見是網狀內皮細胞系統內混合的淋巴組織細胞堆積，主要表現為T細胞功能缺陷，T細胞和單核細胞活性增強、高細胞因子血癥和選擇性細胞毒活性減低或者缺乏。NK細胞活力減低，CD3、CD4細胞減少，CD8增高。T細胞功能紊亂刺激巨噬細胞分泌大量的細胞因子，細胞免疫功能呈紊亂狀態，從而損傷器官組織[3]。

噬血細胞綜合征的發展是一個動態的過程，早期骨髓象只有少量噬血細胞，內吞噬的粒細胞和(或)紅細胞和(或)血小板細胞，極易遺漏，因此，懷疑噬血細胞綜合征常需要多部位多次骨穿，而且要求從事細胞形態學檢查的工作人員認真查找噬血組織細胞，有足夠的責任心與耐心。骨髓找到吞噬的完整形態的有核細胞、紅細胞、血小板的噬血細胞可作為早期診斷的重要依據[1]。

臨床表現為持續高熱，肝、脾、淋巴結腫大，外周血二系或者三系減低，肝功能異常、凝血障礙、高鐵蛋白、高三酰甘油血癥、高乳酸脫氫酶和低纖維蛋白原，表現為脂類代謝、鐵蛋白代謝及凝血功能異常[4]。噬血細胞綜合征進展快，預后差，病死率高，并且病因復雜，有 EB病毒、丙型肝炎病毒、巨細胞病毒、細菌、系統性紅斑狼瘡、骨髓增生異常綜合征、腫瘤等，其中感染居多，以EB病毒和巨細胞病毒感染為多見，早期診斷并給予相應的治療非常關鍵。

高鐵蛋白是由于巨噬細胞吞噬和消化大量紅細胞而分解產生大量血紅蛋白，血紅蛋白再進一步被分解成鐵和珠蛋白，導致鐵蛋白增高[4]。三酰甘油增高則可能是巨噬細胞吞噬和消化白細胞分解釋放大量的三酰甘油所致[4]。噬血細胞綜合征導致肝損傷和肝功能障礙(如凝血因子合成減少)而導致PT/APTT時間延長。纖維蛋白原降低除了與肝損傷有關，也與巨噬細胞分泌物質使得血清纖溶酶原活化分解血液中纖維蛋白原有關。高LDH則與全身性的器官組織損壞有關[4]。

目前，公認的噬血細胞綜合征的診斷標準由國際組織細胞協會于2004年修訂，符合以下標準中的任何一條時可以診斷[5]。(1)分子診斷符合噬血細胞綜合征：目前已知的噬血細胞綜合征的相關致病基因，如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27等發生病理性突變。(2)符合以下8條指標中的5條：①發熱，體溫大于38.5 ℃，持續>7 d；②脾大；③血細胞減少(累及外周血兩系或者三系)，血紅蛋白<90 g/L，血小板<100×109/L，中性粒細胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能減低所致;④高三酰甘油癥或者低纖維蛋白血癥，三酰甘油>3 mmol/L或者高于同齡人3個標準差，纖維蛋白原<1.5 g/L或者低于同年齡3個標準差;⑤在骨髓、脾臟、肝臟或者淋巴結里找到噬血細胞；⑥血清鐵蛋白升高，鐵蛋白≥500 μg/L;⑦NK細胞活性降低或缺如;⑧可溶性白細胞介素-2受體升高。噬血現象不是診斷噬血細胞綜合征的充分必要條件。噬血細胞綜合征容易誤診，發病兇險且病死率高，其治療一方面是誘導緩解，如使用VP-16聯合地塞米松治療，另一方面為根據病因進行治療，防止復發，并積極治療并發癥，具有個體特殊性[5]。

3 結 論

噬血細胞綜合征為病因復雜，容易誤診、發病兇險、且病死率較高的一類疾病。對出現持續發熱、外周血兩系或者三系減低、高鐵蛋白、脂代謝和凝血功能障礙、使用抗菌藥物治療無效的患者，需要臨床檢驗和醫護人員格外關注排除噬血細胞綜合征。對臨床從事細胞形態學的人員要求工作細致和責任心，發現外周血和骨髓中少量的吞噬細胞，對臨床醫生進行及時提示，使得患者盡早得到積極治療，減少組織器官的損傷，改善預后。