缺血性腦卒中溶栓患者出凝血變化規(guī)律的探討*

趙 暉,王 玉,呂 虹,張麗敏,李 虓,宋 蓓,趙運(yùn)轉(zhuǎn),劉 揚(yáng),張國軍△,趙性泉

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院:1.實(shí)驗(yàn)診斷中心;2.神經(jīng)內(nèi)科，北京 100070)

腦卒中已經(jīng)在中國人疾病死亡原因中排第一位,其中急性缺血性腦卒中是一種常見類型，占75%以上[1]，具有發(fā)病率、致殘率、致死率和復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)。組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)是唯一批準(zhǔn)用于臨床救治急性缺血性腦卒中的藥物。早期給予rt-PA靜脈溶栓是改善急性缺血性腦卒中患者預(yù)后的有效治療手段[2]，能夠促進(jìn)阻塞血管的再通，進(jìn)而恢復(fù)血流灌注，降低腦組織的缺血壞死程度，但其溶栓后臨床結(jié)局卻不一致。溶栓最大的風(fēng)險是顱內(nèi)出血；部分患者還可能出現(xiàn)溶栓效果差，血管再閉塞，導(dǎo)致缺血半暗帶轉(zhuǎn)變?yōu)楣Ｋ涝钍共∏榧又亍１狙芯酷槍εR床中溶栓前后凝血功能及血小板數(shù)目、功能進(jìn)行觀察，探究了rt-PA 靜脈溶栓前后凝血及血小板指標(biāo)變化的規(guī)律，旨在進(jìn)一步探討與病情轉(zhuǎn)歸及臨床預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年11月至2018年10月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科急診初篩為缺血性卒中并進(jìn)行rt-PA靜脈溶栓治療患者54例，其中男性36例，女性18例，平均年齡(58.28±11.21)歲，其中80歲以上者5例。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 符合WHO發(fā)布的缺血性卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，急性起病(發(fā)病7 h內(nèi))，局灶或全面神經(jīng)功能缺損癥狀和體征持續(xù)24 h，年齡大于18歲的缺血性腦卒中患者。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 顱內(nèi)出血、腫瘤或動脈瘤患者；近期有顱內(nèi)或椎管手術(shù)者；24 h內(nèi)肝素治療或口服抗凝藥患者。

1.4儀器與試劑 使用ACL TOP700LAS全自動凝血分析儀、BC-5390 CRP血液細(xì)胞分析儀及配套原裝試劑檢測。

1.5方法 抽取患者的溶栓前及溶栓后24 h的靜脈血，分別用枸櫞酸鈉和乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝，4 h內(nèi)完成檢測。實(shí)驗(yàn)室檢測包括血小板的數(shù)量及功能[血小板計(jì)數(shù)(PLT)、平均血小板體積(MPV)、血小板分布寬度(PDW)]，血管內(nèi)皮功能檢測[血管性血友病因子含量(vWF：Ag)、血管性血友病因子活性(vWF：A)]，凝血初篩試驗(yàn)[凝血酶原時間(PT)、活化的部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、凝血酶時間(TT)]及纖溶指標(biāo)[D二聚體(DD)、纖維蛋白/原降解產(chǎn)物(FDP)、纖溶酶原(PLG)]及凝血因子Ⅱ、凝血因子Ⅶ、凝血因子Ⅷ、凝血因子Ⅹ。觀察54例入組患者溶栓前及溶栓后24 h各項(xiàng)指標(biāo)的變化。同時記錄患者入院時及靜脈溶栓24 h的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分。根據(jù)患者入院后基線NIHSS評分將患者分為輕型卒中(NIHSS≤5分)與重型卒中(NIHSS≥6分)，觀察輕型卒中(40例)和重型卒中(14例)2組各項(xiàng)指標(biāo)的水平；根據(jù)患者溶栓后24 h的NIHSS評分較入院時升高及降低分為2組，觀察NIHSS評分升高組(11例)和NIHSS評分降低組(43例)各項(xiàng)指標(biāo)水平。

2 結(jié) 果

2.1溶栓前和溶栓后 24 h凝血及血小板指標(biāo)變化 PT、APTT、TT、PLT、PDW、MPV、DD、FDP溶栓后24 h較溶栓前增高，F(xiàn)IB、PLG、vWF：Ag、vWF：A、凝血因子Ⅱ、凝血因子Ⅶ、凝血因子Ⅷ、凝血因子Ⅹ溶栓后24 h較溶栓前降低。其中PT、APTT、FIB、MPV、PLG、vWF：Ag、vWF：A、凝血因子Ⅷ在溶栓前和溶栓后24 h的變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。溶栓前和溶栓后 24 h凝血及血小板指標(biāo)的變化見表1。

表1 溶栓前和溶栓后 24 h凝血及血小板指標(biāo)變化

2.2輕型卒中和重型卒中2組患者溶栓前各項(xiàng)指標(biāo)水平 年齡在80歲以上患者，與年齡在80歲以下患者相比，重型卒中的比例高(70.2%vs.49.6%)。PT、APTT、TT重型卒中較輕型卒中患者低，F(xiàn)IB、PLG、DD、FDP、PLT、PDW、MPV、vWF：Ag、vWF：A、凝血因子Ⅱ、凝血因子Ⅶ、凝血因子Ⅷ、凝血因子Ⅹ重型卒中較輕型卒中患者高。其中，凝血因子Ⅱ、凝血因子Ⅶ在重型卒中與輕型卒中患者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)有(P<0.05)，見表2、圖1。

表2 輕型卒中與重型卒中溶栓前凝血及血小板指標(biāo)水平

續(xù)表2 輕型卒中與重型卒中溶栓前凝血及血小板指標(biāo)水平

注：A表示凝血因子Ⅱ;B表示凝血因子Ⅶ。

圖1 輕型卒中與重型卒中溶栓前凝血因子Ⅱ、Ⅶ分布

2.3NIHSS評分升高及NIHSS評分降低2組患者溶栓24 h后結(jié)果 APTT、FIB、TT、PLT、PDW、PLG、凝血因子Ⅶ、凝血因子Ⅷ、凝血因子ⅡNIHSS評分升高組較NIHSS評分降低組低，PT、DD、FDP、MPV、vWF：Ag、vWF：A、凝血因子Ⅹ NIHSS評分升高組較NIHSS評分降低組高。其中，vWF：Ag、vWF：A、PLG在NIHSS評分升高組與NIHSS評分降低組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3、圖2。

表3 溶栓后24 h NIHSS評分降低組與NIHSS評分升高組間凝血及血小板指標(biāo)水平

續(xù)表3 溶栓后24 h NIHSS評分降低組與NIHSS評分升高組間凝血及血小板指標(biāo)水平

注：A表示PLG；B表示vWF：Ag；C表示vWF：A。

圖2 溶栓后24 h NIHSS評分降低組與升高組PLG、vWF：Ag、vWF:A分布

3 討 論

急性缺血性腦卒中是腦卒中的一種常見類型，已成為威脅我國居民健康和生活的主要原因。早期(發(fā)病后3.0～4.5 h時間窗內(nèi))給予rt-PA靜脈溶栓是改善急性缺血性腦卒中患者預(yù)后的有效治療手段[2]。缺血性腦卒中的主要病理機(jī)制是血栓形成和血栓栓塞，其最終途徑都是阻塞局部血流，使得腦組織發(fā)生缺氧壞死[2]。目前,國內(nèi)外針對急性缺血性腦卒中凝血功能的研究僅是針對其中某幾個指標(biāo)，并且缺乏動態(tài)觀察。

缺血性腦卒中急性期，血液處于高凝狀態(tài)和進(jìn)展的纖溶亢進(jìn)狀態(tài)，溶栓治療后，rt-PA作用于纖溶酶原，降解血栓中的纖維蛋白，且對整個凝血系統(tǒng)的影響可持續(xù)到溶栓后較長時間[3]。本研究結(jié)果顯示,缺血性腦卒中急性期，血液凝固系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)、血管內(nèi)皮及血小板功能在溶栓后24 h內(nèi)比溶栓前均有明顯改變。

PLT反映血小板生成和衰亡的動態(tài)平衡，顯示機(jī)體凝血情況。體積大的血小板富含較多的致密顆粒，可釋放更多的活性物質(zhì)，使血小板聚集功能增強(qiáng)[4],因此，MPV增高是血小板活化的間接標(biāo)志之一，可作為評估血小板功能的指標(biāo)。PDW反映血小板體積差異程度，血小板破壞和消耗增加時，引起血小板大小不均，PDW增大。有文獻(xiàn)顯示，MPV、PDW是卒中患者3個月功能預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，其升高與預(yù)后不良相關(guān)[5-6]。本研究顯示，PDW、MPV在急性缺血性腦卒中溶栓后24 h較溶栓前有明顯增高，未發(fā)現(xiàn)與卒中嚴(yán)重程度及預(yù)后有明顯相關(guān)，這與以往研究結(jié)果一致[7-8]。

凝血因子活性增高導(dǎo)致的血液高凝狀態(tài)是腦血管疾病的病因之一。本研究顯示，重型卒中患者凝血因子Ⅱ、凝血因子Ⅶ高于輕型卒中，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。凝血因子Ⅷ在腦卒中患者靜脈溶栓后24 h較溶栓前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

NIHSS評分是臨床常用評估急性缺血性腦卒中神經(jīng)功能缺損程度的工具，其分值越高則梗死越嚴(yán)重，且溶栓前NIHSS分值越高的卒中治療后更易發(fā)生深部出血轉(zhuǎn)化[9]。本研究顯示，重型卒中患者FIB、PLG、DD、FDP、PLT、PDW、MPV、vWF：Ag、vWF：A、凝血因子Ⅱ、凝血因子Ⅶ、凝血因子Ⅷ、凝血因子Ⅹ水平高于輕型卒中患者。其中，凝血因子Ⅱ、凝血因子Ⅶ在重型卒中與輕型卒中組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

急性缺血性腦卒中纖溶系統(tǒng)被激活，纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，將纖維蛋白分解為纖維蛋白降解產(chǎn)物。本研究中，PLG在NIHSS評分升高組明顯低于NIHSS評分降低組。另外，有文獻(xiàn)表明DD和FDP為卒中進(jìn)展的危險因素[10]，且動態(tài)監(jiān)測FDP和DD可以評價溶栓治療效果。本研究未發(fā)現(xiàn)DD和FDP與卒中嚴(yán)重程度及溶栓預(yù)后有較大關(guān)系，需加大樣本量作進(jìn)一步研究。

vWF是一種調(diào)節(jié)血小板黏附和聚集的多聚體糖蛋白，被稱為評估出血和血栓形成的風(fēng)險因子[11]。有學(xué)者分析rt-PA溶栓治療后的血管再通與內(nèi)皮生物標(biāo)志物相關(guān)[12]，vWF抗原水平高的患者心血管死亡風(fēng)險更高[13]。臨床通常采用NIHSS評分作為靜脈溶栓后預(yù)測患者預(yù)后的性能指標(biāo),而溶栓后出血轉(zhuǎn)化是不良預(yù)后的重要影響因素，有文獻(xiàn)表明，溶栓后NIHSS分值越高則出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險越高，并且恢復(fù)較差[14-15]。由于本研究中，僅有3例患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化，病例數(shù)較少，無法按出血轉(zhuǎn)化進(jìn)行分組，因此，根據(jù)溶栓后24 h的NIHSS評分升高與降低進(jìn)行了分組，各項(xiàng)指標(biāo)變化顯示，vWF：Ag、vWF：A在NIHSS評分升高組高于NIHSS評分降低組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

4 結(jié) 論

綜上所述，急性缺血性腦卒中溶栓后24 h的凝血指標(biāo)及血小板功能有較為明顯的變化，并與病情的嚴(yán)重程度及預(yù)后均有較為密切的聯(lián)系，通過對凝血指標(biāo)進(jìn)行全面觀察能輔助預(yù)后判斷和評估出血轉(zhuǎn)化，有助于指導(dǎo)治療。本文選取全面進(jìn)行凝血指標(biāo)檢測的患者進(jìn)行分析，因此，病例數(shù)較少，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)可能存在偏差，應(yīng)加大樣本量做進(jìn)一步分析。