瑞舒伐他汀聯合睪酮對T2DM合并CSA患者動脈斑塊和血管內皮功能的影響

劉春燕 陳云霞 朱春景 左云 趙丹娜 高哲 王秋桐

2型糖尿病(T2DM)是一種以高血糖為特征的慢性代謝性疾病，患者長期血糖異常易導致脂代謝紊亂和血管內皮受損，這些均是頸動脈粥樣硬化(CAS)的高危因素[1]。研究表明，在T2DM及其心血管并發癥發生發展過程中，患者體內睪酮含量逐漸降低，可作為心血管疾病的獨立危險因素[2,3]。因此，睪酮補充治療用于T2DM合并CAS患者有可能產生積極意義。本研究觀察了瑞舒伐他汀聯合睪酮補充治療T2DM合并CAS的作用及對動脈斑塊和血管內皮功能的影響，并從炎性反應和氧化應激角度進一步探討其治療機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2017年5月至2018年5月滄州市人民醫院收治的T2DM合并CAS患者70例納入研究范圍，隨機分為對照組和觀察組，每組35例。對照組中，男20例，女15例；年齡31～59歲，平均(51.55±6.46)歲；病程≥5年19例，<5年16例，平均(8.12±1.14)年。觀察組中，男19例，女16例；年齡32～57歲，平均(50.82±6.85)歲；病程≥5年20例，<5年15例，平均(9.00±1.25)年。2組基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組基線資料比較 n=35

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準：①均符合T2DM、CAS診斷標準[4,5]；②發病24 h內入院，未接受過其他治療者；③患者自愿加入本研究，且簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準：①合并重要臟器功能障礙者；②1型糖尿病患者；③嚴重外傷、感染、血液性疾病、免疫性疾病患者；④對本研究藥物過敏者；⑤精神疾病患者。

1.3 治療方法 2組均接受降糖、降脂、溶栓、飲食指導、運動鍛煉等常規治療。對照組給予瑞舒伐他汀片(英國阿斯利康制藥有限公司)治療，10 mg/次，1次/d，睡前服用；觀察組在對照組基礎上加用十一酸睪酮膠丸(南京歐加農制藥有限公司)治療，80 mg/次，2次/d，療程3個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 標本采集：抽取患者空腹靜脈血5 ml，離心后取血清待測。

1.4.2 性激素：采用放射免疫法測定血清總睪酮(TT)、性激素結合球蛋白(SHBG)含量。

1.4.3 頸動脈斑塊：采用頸動脈彩色超聲儀測定斑塊面積、斑塊數量、頸動脈內膜-中層厚度(IMT)、Crouse積分。

1.4.4 血管內皮功能：采用硝酸還原酶法測定血清一氧化氮(NO)含量；放射免疫法測定血清內皮素(ET-1)含量；血管彩超測定肱動脈血流介導的血管舒張功能(FMD)、含服硝酸甘油后FMD(NID)。

1.4.5 炎性因子：采用酶聯免疫吸附實驗(ELISA)測定血清白介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、超敏C-反應蛋白(hs-CRP)含量。

1.4.6 氧化應激：采用ELISA測定血清丙二醛(MDA)、脂質過氧化物(LPO)、超氧化物歧化酶(SOD)含量。

1.5 療效判定標準 顯效：臨床癥狀基本消失，斑塊數量和面積減少>80%；有效：臨床癥狀有所改善，斑塊數量和面積減少50%～80%；無效：臨床癥狀、斑塊數量和面積無變化。總有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組臨床療效比較 n=35,例

注：與對照組比較，*P<0.05

2.2 2組性激素比較 治療前，2組TT、SHBG比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組TT、SHBG均明顯高于治療前(P<0.05)，且觀察組TT、SHBG變化幅度大于對照組(P<0.05)。見表3。

組別TTSHBG對照組 治療前8.23±0.9812.34±1.87 治療后11.38±1.43*18.02±2.67*觀察組 治療前8.20±0.9312.41±1.69 治療后15.80±2.26*#27.91±3.56*#

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.3 2組頸動脈斑塊比較 治療前，2組斑塊面積、斑塊數量、IMT、Crouse積分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組斑塊面積、斑塊數量、IMT、Crouse積分均明顯低于治療前(P<0.05)，且觀察組斑塊面積、斑塊數量、IMT、Crouse積分變化幅度大于對照組(P<0.05)。見表4。

組別斑塊面積(cm2)斑塊數量(個)IMT(mm)Crouse積分(分)對照組 治療前26.05±3.856.00±0.851.30±0.217.62±0.66 治療后16.73±2.31*4.23±0.57*1.14±0.15*4.18±0.56*觀察組 治療前25.89±3.965.96±0.791.27±0.197.65±0.69 治療后9.49±1.06*#1.99±0.32*#0.90±0.11*#2.70±0.45*#

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.4 2組血管內皮功能比較 治療前，2組NO、ET-1、FMD、NID比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組ET-1均明顯低于治療前，NO、FMD、NID均明顯高于治療前(P<0.05)，且觀察組NO、ET-1、FMD、NID變化幅度大于對照組(P<0.05)。見表5。

組別NO(μmol/L)ET-1(μmol/L)FMD(%)NID(%)對照組 治療前23.45±3.7990.45±8.983.63±0.445.77±0.63 治療后47.89±5.87*70.54±6.23*5.89±0.63*8.92±1.00*觀察組 治療前24.11±3.9987.88±9.453.60±0.485.79±0.73 治療后68.65±8.34*#38.67±4.90*#9.60±0.95*#12.25±1.46*#

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.5 2組炎性因子比較 治療前，2組IL-6、TNF-α、hs-CRP比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組IL-6、TNF-α、hs-CRP均明顯低于治療前(P<0.05)，且觀察組IL-6、TNF-α、hs-CRP變化幅度大于對照組(P<0.05)。見表6。

組別IL-6(pg/L)TNF-α(mg/L)hs-CRP(mg/L)對照組 治療前33.43±4.5462.35±8.8721.35±2.54 治療后23.87±3.27*41.56±6.23*15.26±2.16*觀察組 治療前34.12±4.6760.77±9.2023.00±3.14 治療后9.67±1.12*#18.37±2.72*#7.56±0.88*#

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.6 2組氧化應激比較 治療前，2組MDA、LPO、SOD比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組MDA、LPO均明顯低于治療前，SOD均明顯高于治療前(P<0.05)，且觀察組MDA、LPO、SOD變化幅度大于對照組(P<0.05)。見表7。

組別MDA(μmol/ml)LPO(μmol/L)SOD(U/L)對照組 治療前6.24±0.855.98±0.7262.35±7.38 治療后4.48±0.63*4.11±0.53*75.68±9.33*觀察組 治療前6.18±0.775.94±0.6863.26±8.12 治療后2.10±0.32*#2.04±0.28*#89.09±10.23*#

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3 討論

T2DM是由于胰島素分泌缺陷或胰島素信號受損引起的終身性代謝性疾病，隨著病程延長和疾病進展，患者動脈內膜下脂質沉積、毛細血管基膜增厚，逐漸發展至動脈粥樣硬化(AS)，從而導致心、腦、腎等重要臟器缺血[6,7]。IMT是反映AS程度的常用指標，與T2DM患者心血管事件發生風險密切相關[8]。臨床研究證實，T2DM合并AS患者IMT、斑塊面積等指標顯著高于正常人，且其心血管事件發生風險較單純AS患者增加2～4倍，病死率也隨之升高[9]。因此，在降糖、降脂同時遏制或逆轉AS形成及發展對于改善T2DM患者預后至關重要。

有研究發現，T2DM導致的心血管病變與多種因素有關，其中性激素含量降低是T2DM及其并發癥發生發展的獨立危險因素[10]。多項研究表明，T2DM患者體內TT含量降低，通過影響糖脂代謝過程最終導致胰島素抵抗發生發展，且睪酮補充治療后胰島素抵抗指數明顯下降[11,12]。另有資料表明，生理水平的TT通過調節血管舒張、抑制血管炎性反應、降低外周阻力等機制延緩AS發生發展[13]。Bourghardt等[14]發現切除睪丸組織的模型大鼠AS斑塊形成增加，相反補充TT含量則能夠減少AS斑塊數量。但睪酮補充治療是否能夠用于T2DM及其心血管并發癥的臨床治療中目前尚存在爭議。本研究對T2DM合并CAS患者采用瑞舒伐他汀聯合睪酮補充治療，結果顯示，治療后，觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)；治療前，2組TT、SHBG、斑塊面積、斑塊數量、IMT、Crouse積分、NO、ET-1、FMD、NID比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組TT、SHBG、NO、FMD、NID均明顯高于治療前，斑塊面積、斑塊數量、IMT、Crouse積分、ET-1均明顯低于治療前(P<0.05)，且觀察組上述指標變化幅度大于對照組(P<0.05)。說明在他汀類藥物降脂同時輔助睪酮補充治療能夠有效穩定動脈斑塊，保護血管內皮功能，從而提高治療效果。但是，聯合用藥發揮治療作用的機制尚不清楚。

IL-6是活化的T細胞、成纖維細胞分泌的一種致炎因子，具有促進T、B淋巴細胞活化、增殖等作用；TNF-α具有促進中性粒細胞吞噬、誘導胰島素抵抗等作用；hs-CRP是一種急性期反應蛋白，可作為反映炎性反應程度和心血管事件發生風險的敏感指標[15]。且資料表明，IL-6、TNF-α、hs-CRP與血清睪酮水平具有負相關性，而采用睪酮補充治療能夠有效降低心血管疾病患者血清炎癥因子含量，進而抑制AS發生發展[16,17]。另外，氧化應激是T2DM患者胰島素抵抗、血管內皮損傷的重要病理機制之一。其中MDA、LPO是反映氧化應激損傷程度的主要指標，而SOD是機體發揮抗氧化作用的酶。本研究結果顯示，治療前，2組IL-6、TNF-α、hs-CRP、MDA、LPO、SOD比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組SOD均明顯高于治療前，IL-6、TNF-α、hs-CRP、MDA、LPO均明顯低于治療前(P<0.05)，且觀察組上述指標變化幅度大于對照組(P<0.05)。提示瑞舒伐他汀聯合睪酮補充治療T2DM合并CAS能夠顯著減輕患者機體炎性反應和氧化應激，這可能是其抑制斑塊形成并保護血管內皮功能的可能機制之一。

綜上所述，瑞舒伐他汀聯合睪酮補充治療T2DM合并CAS療效顯著，能夠有效提高性激素含量，穩定斑塊并保護血管內皮功能，其機制與抑制炎性反應和氧化應激有關。