溫腎健腦方治療多系統萎縮40例

田文楊 冉維正 張新寧 王垚 羅現科 郭冰玉 陳志剛

多系統萎縮(multiple system atrophy，MSA)是一種以自主神經系統功能障礙，多巴低反應的帕金森樣癥狀或小腦共濟失調為主要特征的罕見的、致命的神經退行性疾病[1]，是最常見的帕金森疊加綜合征之一。多系統萎縮患者病情進展快、非運動癥狀突出的特點，嚴重影響患者及其家屬的生活質量。目前西醫方面缺乏有效的治療方案，針對這一問題，本研究采用自擬的溫腎健腦方進行治療，觀察溫腎健腦方治療多系統萎縮的療效。

1 對象與方法

1.1 對象

所有入組患者均為2018年9月～2019年5月在北京中醫藥大學東方醫院腦病一科門診及住院的MSA患者，共計40例。其中，男性23例，占57.50%，女性17例，42.50%；年齡范圍41～70歲，平均年齡(53.90±6.98)歲。小腦型(multiple system atrophy-cerebellar type，MSA-C型)19人，占47.50%，帕金森型(multiple system atrophy- parkinsonian type MSA-P型)、MSA-C+P型、MSA-P+C型各7人，各占17.50%。以自主神經功能障礙為首發癥狀的患者21人，占52.50%。

所有患者簽署知情同意書。本研究通過北京中醫藥大學東方醫院倫理委員會的審查和批準。

1.2 診斷標準

根據2008年第二次MSA專家診斷共識[2]，納入很可能的以及可能的多系統萎縮患者，并根據癥狀分為帕金森型(multiple system atrophy- parkinsonian type MSA-P型)和小腦型(multiple system atrophy-cerebellar type，MSA-C型)，根據是否出現合并癥狀的先后順序將其分為MSA-P+C型和MSA-C+P型。

1.3 納入標準

(1)符合很可能的MSA或可能的MSA診斷標準；(2)年齡30歲到80歲之間。

1.4 排除標準

(1)有類似家族史；(2)存在系統性疾病或其他明確原因導致的多系統萎縮特征；(3)與藥物無關的幻覺；(4)神經系統檢查顯示符合美國精神障礙診斷與統計手冊第4版(DSM-Ⅳ)的癡呆標準；(5)垂直快速掃視的明顯減慢或垂直核上性凝視麻痹；(6)局部腦皮質損害的證據，如失語、異肢癥、頂葉功能障礙等；(7)孕婦，有嚴重心臟、肝腎等疾病不能完成量表及相關檢查者。

1.5 藥物及治療方法

40例患者均使用溫腎健腦方及相關對癥藥物進行治療，溫腎健腦方(地黃飲子化裁)，藥物組成：肉桂5～10 g、附子5～10 g、熟地黃15～30 g、五味子10～15 g、巴戟天10～15 g、山茱萸10～15 g、生黃芪15～30 g、褚實子10～20 g、鹿角片10～15 g、牛膝10～20 g等。根據患者中醫證型、伴隨癥狀予以對癥加減，尿失禁、尿頻加用鎖陽15 g、金櫻子20 g；體位性低血壓加用人參10 g；失眠及快動眼睡眠期行為障礙加用靈芝10 g、茯神10 g、首烏藤15 g。所有藥物采用北京中醫藥大學東方醫院中藥房康仁堂顆粒劑，每次1袋，每日2次，飯后30分鐘服用。藥物使用療程為3個月。

1.6 療效評定標準

課題組前期試驗研制多系統萎縮非運動癥狀量表，涵蓋全身癥狀、頭部癥狀、泌尿功能、排便功能、性功能、消化功能、泌汗功能、冷覺適應調節、熱覺適應調節、睡眠癥狀、心身癥狀、認知功能共12個部分。研究人員分別在治療前及治療3個月后進行統一多系統萎縮評估量表(unified multiple system atrophy rating scale，UMSARS)評分、多系統萎縮非運動癥狀量表(multiple system atrophy non-motor symptoms scale，MSA-NMSS)評分、夜尿次數及尿失禁評分，尿失禁評分標準參照國際尿失禁咨詢委員會尿失禁問卷表簡表(international consultation on incontinence questionnaire short form，ICI-Q-SF)。

1.7 不良反應

監測用藥期間不良事件的發生，心率、體溫、血常規、尿常規、肝腎功能的變化。

1.8 統計學處理

2 結果

2.1 MSA患者治療前后UMSARS量表評分比較

UMSARS量表主要比較的部分為：UMSARS-I病史部分、UMSARS-II運動癥狀，UMSARS總分為UMSARS-I和UMSARS-II的總分。結果顯示，治療3個月后40例MSA患者UMSARS評分無明顯統計學差異 (P>0.05)。見表1。

表1 MSA患者治療前后UMSARS評分分)

2.2 MSA患者各個分型治療前后UMSARS量表評分變化

將MSA患者分為P型、C型、C+P型、P+C型，比較各型治療前后UMSARS評分的差異，結果顯示：各個分型的MSA患者治療前后療效無明顯統計學差異(P>0.05)，但P+C型疾病進展更快，平均下降5.29分，使用協方差的方法進一步兩兩比較各分型間是否存在療效差異，結果提示差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 MSA患者各個分型治療前后UMSARS量表評分分)

2.3 以自主神經功能障礙是否首發為分組依據的UMSARS評分

以自主神經功能障礙發病的患者與非自主神經功能障礙首發的患者治療前后療效均無明顯差異(P>0.05)，且兩組間療效未見明顯統計學差異(P>0.05)。見表3。

表3 以自主神經功能障礙是否首發為分組依據的UMSARS評分分)

2.4 MSA患者治療前后MSA-NMSS量表評價

MSA-NMSS非運動量表評分分析結果顯示：治療3個月后40例MSA患者MSA-NMSS評分較前下降，但差異統計學意義 (P>0.05)。進一步分解MSA-NMSS量表子項評分進行比較，結果提示：經溫腎健腦方治療后全身癥狀、頭部癥狀、排便功能、消化功能、泌汗功能、熱覺適應調節、睡眠癥狀、心身癥狀、認知功能均有所改善，但未見明顯統計學差異(P>0.05)。見表4。

表4 MSA患者治療前后MSA-NMSS評分中位數，分)

2.5 MSA患者各個分型治療前后MSA-NMSS量表評分

MSA-P型、C型、C+P型、P+C型治療前后非運動癥狀均見不同程度的改善，其中P+C型非運動改善最明顯，約為5.86分，但差異未見明顯統計學意義(P>0.05)，進一步進行協方差比較4組間療效差異，差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 MSA患者各個分型治療前后MSA-NMSS量表評分分)

2.6 以自主神經障礙首發為分組依據的MSA-NMSS評分變化

自主神經障礙首發與非自主癥狀首發患者的非運動癥狀均有改善，但療效無明顯統計學差異(P>0.05)，且兩組間療效未見明顯差異(P>0.05)。見表6。

2.7 MSA患者治療前后夜尿次數及尿失禁評分

夜尿次數分析結果提示：用藥前后MSA患者夜尿次數無明顯統計學差異 (P>0.05)。尿失禁評分分析提示：MSA患者治療前后尿失禁評分較前增加，治療前后無統計學差異(P>0.05)。見表7。

表6 以自主神經障礙首發為分組依據的MSA-NMSS評分變化分)

表7 MSA患者治療前后夜尿次數及尿失禁評分

2.8 MSA患者各個分型治療前后夜尿次數及尿失禁評分

MSA-P型、C型、C+P型治療前后非運動癥狀均見不同程度的改善，但差異未見明顯統計學意義(P>0.05)，P+C型夜尿次數較前增多，進一步進行協方差比較4組間夜尿次數是否存在差異，差異無統計學意義(P>0.05)。不同分型間治療前后及分型間療效無明顯統計學差異(P>0.05)。見表8。

表8 MSA患者各個分型治療前后夜尿次數及尿失禁評分

2.9 以自主神經障礙首發為分組依據的夜尿次數及尿失禁評分變化

自主神經功能障礙首發患者夜尿次數較前減少、非自主神經首發患者夜尿次數增加，但差異無明顯統計學意義(P>0.05)，治療前后及兩組間治療未見明顯統計學差異(P>0.05)。不論是否以自主神經功能障礙首發的患者均存在尿失禁評分增加，但治療前后及組間差異無統計學意義(P>0.05)。見表9。

表9 以自主神經障礙首發為分組依據的夜尿次數及尿失禁評分變化

2.10 安全性指標

用藥期間患者無不良事件發生。

3 討論

根據多系統萎縮“行走不穩”的特征，可將MSA歸屬為中醫“骨搖”或者“喑痱”范疇，前期研究中發現，MSA患者以腎虛、腎陽虛、腎陰虛為主，兼有痰瘀，腎陽氣不足無以溫煦、推動津液則聚而為痰，痰濕日久，氣虛益甚，血液運行不暢化瘀，導致病理產物聚積而髓傷，由此可知本病以腎陽虛髓傷為根本病機，形成了以溫腎助陽、滋腎益髓為主的經驗方“溫腎健腦方”[3]。方中生黃芪健肺脾之氣，肉桂、附子溫陽助火生氣，熟地黃、山萸肉滋腎益髓，褚實子、五味子、益腎填精，牛膝溫腎陽、強筋骨，改善MSA患者下肢無力癥狀，鹿角片除溫補腎陽外尚具有活血化瘀之效[4]以標本同治，且現代藥理學顯示鹿角具有增強免疫功能、抗氧化等作用[5]。

多系統萎縮的平均發病年齡為54歲至63.4歲，男性發病率約為女性的1.3倍，平均生存期約9年[6]，本研究中患者的發病年齡為(53.90±6.98)歲，與其具有一致性。歐洲研究發現回訪病人2年時間，與基線時間相比，病情進展速度UMSARS I評分增加第一年為0.5/月，第二年為0.2分/月；UMSARS II評分增加第一年為0.7/月，第二年為0.4/月[7]。其病情進展速度與北美的5年回顧相似：UMSARS I 第一、二年均為0.3/月，UMSARS II第一年為0.5/月，第二年為0.3/月。本研究經溫腎健腦方治療后UMSARS I 3個月升高1.15分，進展度為0.4/月，UMSARS II 3個月分數無明顯變化，提示溫腎健腦方可有效的延緩病情的進展[8]。

多系統萎縮分型存在種族差異，在來自日本、韓國和拉丁美洲的非高加索人群的研究中，大多數患者表現出MSA-C的特征，而來自歐洲和北美的研究表明MSA-P患者占優勢[9]，MSA-P型和C型具有相似的自然病程發展史，有研究顯示MSA-P型和MSA-C型的MSA亞型之間的存活率沒有差異[10-11]，但歐洲一項研究提示從基線到死亡，MSA-P的存活時間比MSA-C短[9]。本研究中發現，MSA-C型在MSA患者中所占比例最大，MSA-C型與MSA-C+P型占MSA總患者的65%，基于MSA-P型的生存時間更短，本研究進一步分析MSA-C型、P型及復合型MSA-P+C型、C+P型的病情進展度發現，基線時MSA-P型及MSA-P+C型的UMSARS評分明顯高于其他證型，病情相對更重，且MSA-P+C型病情進展速度更快，3個月內UMSARS總分下降5.29分，進展速度1.8/月，提示當MSA-P型患者出現小腦共濟失調癥狀時病情速度會進一步加快，但因觀察時間受限，是否存在P型生存時間縮短的情況無法得知。

與典型的運動癥狀相比，MSA的非運動癥狀常作為首發癥狀出現[12]，自主神經功能障礙導致的直立性低血壓、泌尿生殖系統功能障礙、排便習慣改變、排汗異常[13]，阻塞性呼吸暫停和喘鳴、快速眼動睡眠期行為障礙(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)[14]、認知障礙[15]均可以作為首發癥狀出現。63%的病人自主神經系統癥狀先于運動功能受損出現[16]。診斷時嚴重癥狀性自主神經衰竭的發展預示著預后較差，平均為8年，而無嚴重自主神經功能衰竭約為10年[10]。本研究將MSA患者根據是否以自主神經功能障礙為首發癥狀分為兩組進行統計，比較病情進展是否存在差異，發現經治療后以自主神經功能障礙的患者3個月后UMSARS總分升高0.96分，以非自主神經功能障礙為首發癥狀的MSA患者升高1.56分，UMSARS-I升高1.37分，考慮MSA患者的自主神經癥狀常先于運動功能受損出現，觀察時間為3個月，存在運動功能受損加重尚不明顯，但隨病情進展非自主神經功能障礙為首發癥狀的患者可逐漸出現小便失禁、直立性低血壓等自主神經功能損害，從而使評分增加，但由于觀察時間較短，差異并沒有顯著的統計學意義，提示以非自主神經損害障礙為首發癥狀的患者需監測其自主神經方面的癥狀。

溫腎健腦方治療3個月后MSA患者MSA-NMSS量表評分下降，全身癥狀(乏力、困倦、疼痛、聲音音量、流涎等)、頭部癥狀、排便功能、消化功能、泌汗功能、熱覺適應調節、睡眠癥狀、心身癥狀、認知功能均有所改善，夜尿次數也較前減少,但隨疾病進展，小便失禁癥狀逐漸加重。與其他分型相比，經治療后MSA-P+C下降最明顯為5.86分，考慮MSA-P+C型治療前非運動癥狀較其他型突出、程度較重，故經治療后療效更顯著；以自主神經功能障礙為首發癥狀的患者非運動量表評分下降(3.86分)高于非自主神經功能障礙首發的患者(1.05分)，夜尿次數減少，提示溫腎健腦方可有效的改善尿頻、急，體位性癥狀等自主神經功能障礙。

本研究以行業公認的UMSARS量表作為疾病進展的評價標準，以前期研制的MSA-NMSS作為非運動癥狀的評價標準，廣泛全面的評估了MSA患者的運動癥狀及非運動癥狀。結果表明，溫腎健腦方可有效的延緩病情的進展，與其他分型相比，MSA-P+C型病情進展速度更快，雖無明顯統計學差異，但從分值比較上可看到其趨勢；以非自主神經功能障礙為首發癥狀的MSA患者UMSARS-I、夜尿次數、尿失禁評分有所增加，提示需密切關注MSA患者的自主神經功能情況；溫腎健腦方可改善患者的非運動癥狀，MSA-P+C型更為明顯。