用粉末直接壓片法制備阿戈美拉汀舌下片的效果評價

明從梅，李玲玲

（1.復旦大學生命科學學院,上海 200433；2.揚子江藥業集團上海海尼藥業有限公司,上海 201100）

阿戈美拉汀(Agomelatine)是一種新型的抗抑郁藥。此藥屬于褪黑素受體（MT1和MT2）激動劑、5-羥色胺2C(5-HT2C)受體拮抗劑[1]。與傳統的抗抑郁藥相比，阿戈美拉汀的安全性較高。此藥由法國施維雅公司研發，并于2009年2月獲歐盟批準上市。由江蘇豪森藥業研制的阿戈美拉汀仿制藥于2014年在國內上市。阿戈美拉汀屬于生物藥劑學分類系統中的2類藥物（具有低溶解性和高滲透性）[2]。阿戈美拉汀普通片劑的肝臟首過效應較強，生物利用度較低（為3%～4%），且肝毒性較大。有研究指出，將阿戈美拉汀制成舌下片含服可避免肝臟首過效應，提高其生物利用度[3-4]。本文主要是分析用粉末直接壓片法制備阿戈美拉汀舌下片的效果。

1 儀器、試藥及實驗動物

1.1 儀器

本研究中所用的儀器主要包括：LyoStar 5型冷凍干燥機（由德國GEA公司生產）、UV 2550型紫外分光光度計（由日本SHIMADZU公司生產）、Agilent 1260型高效液相色譜儀（由美國安捷倫科技公司生產）和ZP 8型旋轉式壓片機（由上海信源制藥機械有限公司生產）。

1.2 試藥

本研究中所用的試藥主要包括：阿戈美拉汀原料（由上海邦成化工有限公司生產，純度：99.94%，生產批號：20140920）、阿戈美拉汀片（由江蘇豪森藥業集團有限公司生產，規格：25 mg/片，生產批號：180201）、鹽酸氟西汀（由上海畢得醫藥科技有限公司生產，純度：99.75%，生產批號：APA158）、羥丙基-β-環糊精（由湖北鑫源順醫藥化工有限公司生產，生產批號：20180316）、CombiLac（由德國美劑樂公司生產，生產批號：L100060916A535）、硬脂酸鎂（由安徽山河藥用輔料股份有限公司生產，生產批號：171145）、交聯聚維酮（由重慶斯泰克瑞登梅爾材料技術有限公司生產，生產批號：d5050816006）、阿斯巴甜（由上海畢得醫藥科技有限公司生產，生產批號：0019506-131028000）、枸櫞酸（由湖南爾康制藥股份有限公司生產，生產批號：100820160712）。

1.3 實驗動物

本研究中所用的實驗動物是體重為200～250 g的雄性SD大鼠〔購自上海斯萊克實驗動物有限公司，生產許可證編號SCXK(滬)2018-0004〕。

2 方法

2.1 采用粉末直接壓片法制備阿戈美拉汀舌下片

2.1.1 阿戈美拉汀與羥丙基-β-環糊精水溶液的制備 取適量的純化水，加熱至約50℃，加入適量的羥丙基-β-環糊精粉末。在羥丙基-β-環糊精粉末溶解后，加入適量的阿戈美拉汀（使阿戈美拉汀的濃度達到15 mg/mL）。攪拌溶解后，使藥液的溫度降至約30℃，然后依次加入檸檬酸、阿斯巴甜，攪拌溶解后定容至目標體積。

2.1.2 阿戈美拉汀與羥丙基-β-環糊精水溶液的固化 將阿戈美拉汀與羥丙基-β-環糊精水溶液分裝至適當大小的容器中（液面的高度約為0.5 mm）。將凍干箱內的溫度調至0℃，然后將上述溶液送入凍干箱。繼續調低凍干箱內的溫度，在凍干箱內的溫度達到-30℃后，保持此溫度2 h，并將凍干箱內的真空度設定為200 μbar。之后分次調高凍干箱內的溫度，目標溫度分別為-25℃、-15℃、-5℃、25℃，調溫后的保持時間分別為 1 h、8 h、2 h、5 h。完成調溫處理后，對凍干粉進行壓力升試驗，在確認壓力升試驗的結果合格后（≤20 μbar/min），向凍干箱內充入干燥氣體。將凍干粉從凍干箱中取出，并對其進行密封保存。

2.1.3 阿戈美拉汀舌下片的制備 將上述凍干粉粉碎后過4號篩。在混合容器中加入填充劑CombiLac，使之充分吸附于混合容器的內表面，然后再依次加入適量的上述凍干粉（其中阿戈美拉汀單位制劑的用量為1 mg[5]）、交聯聚維酮和硬脂酸鎂（CombiLac、凍干粉、交聯聚維酮和硬脂酸鎂的占比分別為67%、28%、4%、1%），并混合均勻。使用ZP 8型旋轉式壓片機將上述藥粉壓制成片（將片重設置為120 mg，將片硬度設置為 15 ～ 30 N）。

2.2 對阿戈美拉汀舌下片進行崩解實驗的方法

在直徑約為1.5 cm的平底試管中加入約2 mL的純化水，將水溫控制在37℃左右，然后加入1片阿戈美拉汀舌下片，并記錄藥片從加入試管至完全崩散為粉末的時間[6]。共測試3批樣品，每批樣品平行測定6片。

2.3 對阿戈美拉汀舌下片進行潤濕實驗的方法

在直徑約為10 cm的玻璃平皿中放置吸水紙，加水充分潤濕后，棄去平皿中多余的水分。將阿戈美拉汀舌下片置于平皿中心處，記錄藥片從放入平皿至完全被水潤濕的時間[7]。共測試3批樣品，每批樣品平行測定6片。

2.4 對阿戈美拉汀舌下片進行口感實驗的方法

阿戈美拉汀舌下片不宜有苦味及刺激感，允許有適當的酸度和甜度。選擇1批自制樣品，讓4名志愿者（男女各半）對其進行口感嘗試。在進行實驗前，配制不同濃度的酸味溶液（含有檸檬酸）、甜味溶液（含有阿斯巴甜）和苦味且有麻刺感的溶液（含有阿戈美拉汀），以考察每名志愿者對不同味道的敏感性。讓志愿者用200 mL的純化水進行漱口后，將1片阿戈美拉汀舌下片放入其舌下，告知其認真感受并記錄舌下片的口感[8]。

2.5 對阿戈美拉汀舌下片與阿戈美拉汀口服片進行藥代動力學實驗的方法

讓編號為1號、2號、3號的SD大鼠口服阿戈美拉汀口服片，用藥劑量為2.25 mg/kg。讓編號為4號、5號、6號的SD大鼠舌下含服阿戈美拉汀舌下片，用藥劑量為0.1 mg/kg。分別于用藥時、用藥后 5 min、15 min、30 min、45 min、1 h、2 h、4 h、8 h 抽取其靜脈血，并分離出血漿。精密抽取100 μL的血漿標本，加入10 μL的內標鹽酸氟西汀（濃度為13.3 μg/mL）。使用渦旋混勻器對血漿標本進行30 s的混勻處理，并加入200 μL的甲醇，然后再次對其進行30 s的混勻處理。以12000 rpm的速度對其進行5 min的離心處理后，取上清液置入內襯管中。采用高效液相色譜法測定血清標本中阿戈美拉汀的含量。色譜條件如下 ：色譜柱為菲羅門 Gemini 5μm C18 250×4.6 mm(SN:H17-231781)，流動相為0.075%的磷酸溶液-乙腈（50:50），檢測波長為230 nm，柱溫為30℃，流速為1.0 mL/min，進樣量為 20 μL。

3 結果

3.1 對阿戈美拉汀舌下片進行崩解實驗的結果

3批阿戈美拉汀舌下片樣品的崩解時間分別為（38±11）s、（34±8）s、（33±9）s。

3.2 對阿戈美拉汀舌下片進行潤濕實驗的結果

3批阿戈美拉汀舌下片樣品的潤濕時間分別為（48±5）s、（43±8）s、（46±7）s。

3.3 對阿戈美拉汀舌下片進行口感實驗的結果

4名志愿者均表示阿戈美拉汀舌下片樣品無明顯的麻刺感和苦味，有較小的酸味和甜味，整體口感可接受。詳見表1。

表1 對阿戈美拉汀舌下片進行口感實驗的結果

3.4 對阿戈美拉汀舌下片與參比制劑進行藥代動力學實驗的結果

阿戈美拉汀舌下片舌下給藥與參比制劑口服給藥的血藥濃度-時間曲線見圖1。利用Winnolin軟件對血藥濃度-時間曲線進行擬合后得到舌下片和參比制劑給藥后的Cmax分別為 47.136 ng/mL 和 119.673 ng/mL，Tmax分別為 0.201 h 和 0.298 h，AUC 分別為 24.731 ng/(mL·h)和 175.841 ng/(mL·h)。經同等給藥劑量換算，阿戈美拉汀舌下片舌下給藥的生物利用度比參比制劑口服給藥的生物利用度高3倍。

4 討論

本研究中選取羥丙基-β-環糊精作為阿戈美拉汀的增溶劑，明顯增加了阿戈美拉汀的溶解度。本研究所用配方中的檸檬酸具有脫敏的作用，阿斯巴甜具有矯正苦味的作用，二者可較好地掩蓋阿戈美拉汀的苦味和刺激感，使阿戈美拉汀舌下片的整體口感可被患者接受[9]。本研究中采用直接壓片法將經冷凍干燥后的阿戈美拉汀藥粉制成舌下片。研究結果顯示，采用此制備方法制得的阿戈美拉汀舌下片具有較好的崩解性能、潤濕性能及較高的生物利用度。

綜上所述，用粉末直接壓片法制備阿戈美拉汀舌下片可取得較好的效果。此法值得在阿戈美拉汀舌下片的制備中推廣應用。