8例下頜骨朗格漢斯細胞組織細胞增生癥的臨床特征

陳艷，孫悅，趙志強，孫晶晶，謝衛紅

(鄭州大學第一附屬醫院 口腔頜面外二科，河南 鄭州 450000)

朗格漢斯細胞組織細胞增生癥(langerhans cell histiocytosis，LCH)是一種罕見的以朗格漢斯細胞增生為特征的一組病變，病因尚未明確[1]。可發生于全身任何器官，常見累及部位包括骨骼、皮膚、淋巴結、肝臟、脾臟、黏膜、肺及中樞神經系統(central nervous system，CNS)。骨是 LCH 最常累及的器官，約80%的LCH存在骨損害，且顱頜面最常被累及[2]。本研究對2010年1月至2019年8月鄭州大學第一附屬醫院收治的8例發生于下頜骨的LCH患者進行回顧性分析，并結合文獻對其臨床表現、病理學特點、診斷、鑒別診斷、治療等進行分析，旨在對口腔臨床工作者診療LCH提供一定的借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2010年1月至2019年8月鄭州大學第一附屬醫院收治的8例下頜骨LCH患者。其中男6例，女2例，發病年齡3～26歲，中位年齡 7歲。

1.2 輔助檢查所有患者均完成血常規、肝功能、胸片等常規檢查，均無造血和肝功能異常，8例患者均接受頜面部CT檢查。

1.3 診斷及標準LCH臨床分型分為單系統(single system，SS)疾病和多系統(multi-system，MS)疾病。SS累及1個器官，如單發或多發的骨骼、皮膚、淋巴結或肺臟。MS累及兩個或更多器官或系統，有或無風險器官的受累。風險器官包括肝臟、脾臟、骨髓或造血系統。發生在顳骨、蝶骨、眼眶、乳突等處的病變可能累及中樞神經系統，即具有CNS風險[3]。根據2011年國際組織細胞協會指南(www.eurohistio.net)，LCH的明確診斷需要觀察到Birbeck顆粒的超微結構或者免疫組化中CD1a或Langerin(CD207)陽性。CD207陽性與超微結構下的Birbeck顆粒相關，確診不再需要電鏡檢查[4]。所有病例均經病理、免疫組化確診。

2 結果

2.1 一般情況8例患者病變均首發于下頜骨，7例為SS-LCH，1例為MS-LCH(編號8)。其中編號5術后19個月見病變侵犯頸椎及胸椎，編號7術后4個月于原發灶復發。編號8因首診于牙周科誤診僅行刮治，于7個月復診全身檢查發現病變侵犯骨骼、肺、骨髓等多系統。見表1。

表1 8例下頜骨LCH患者的臨床資料

2.2 臨床及影像學表現5例以頜面部腫脹、疼痛為主訴就診。2例因牙齦增生潰爛就診。1例因牙齒松動就診。體格檢查可觸及頜面部腫脹或包塊，頜骨膨隆，病灶牙齦或黏膜腫脹、潰爛，牙齒松動、疼痛、脫落，偶可見“漂浮齒”征。8例患者頜面部CT均提示病變區骨質破壞。

2.3 病理表現8例患者確診依靠典型病變部位的病理活檢，光鏡下可見典型增生的朗格漢斯細胞及不同數量嗜酸性粒細胞、淋巴細胞、漿細胞等浸潤。免疫組化結果： CD1a+(100%)， S-100+(100%)，CD207+(100%)，CD68+(100%)，Ki-67(5%+～60%+)。

2.4 治療及隨訪8例患者中7例SS-LCH患者均接受局灶手術擴大切除治療，余1例首診于牙周科被誤診為重度牙周病，未能及時明確診斷，給予牙周基礎治療，牙周健康狀況好轉，頜骨病損未見改善。活檢明確為LCH，首診7個月后即發現病變累及雙側下頜骨、肺、骨髓多個系統，給予化療，治療反應良好。5例患者手術后接受化療，3例患者僅接受手術治療。其中1例患者術后19個月復查于頸椎、胸椎處發現病變，給予放療，疾病穩定。1例患者術后4個月于原發灶復發。給予全身化療，疾病穩定。具體療效評估方法見國際組織細胞協會療效評定標準。隨訪患者均存活，一般情況可，將繼續隨訪觀察。

3 討論

LCH是一種罕見的單核-巨噬系統朗格漢斯細胞克隆性增生的疾病，其特征在于CD1a陽性未成熟樹突細胞的增殖。組織病理學上，LCH通常由CD1a+/Langerin+Langerhans樣細胞定義。但尚未確定LCH細胞的具體來源[5]。LCH病因及發病機可能與機體免疫功能失調、細胞因子升高、酶代謝功能失調、人皰疹病毒感染等因素相關[6]。LCH是影響兒童的最常見的組織細胞增生癥類型，多發生于兒童，本研究中兒童與成人發病率之比為5∶3，男女比例為5∶3。90%的患者涉及頭部和頸部區域，特別是頭骨和頜骨，發生于下頜骨較上頜骨多[7]。本研究中患者首次發病部位均為下頜骨。

LCH臨床表現各異，發生于下頜骨的LCH首發癥狀多為頜面部腫脹、疼痛、張口受限、牙齦或黏膜增生潰爛、牙齒松動甚至脫落，需與頜骨囊腫、重度牙周炎、頜骨骨髓炎、骨原發惡性腫瘤及轉移瘤相鑒別。骨的單灶性LCH應與骨髓瘤和惡性淋巴瘤相鑒別。頜骨囊腫表現為頜骨膨脹性骨質破壞，邊界清楚，不難與LCH鑒別。頜骨骨髓炎患者常伴有發熱、局部疼痛病史，與LCH相比，其髓腔內破壞區邊緣的骨硬化帶及骨增生更明顯，病變更局限，侵襲征象較少。LCH在口腔可表現為牙周病的癥狀，如果牙周炎的患者在經過系統牙周治療后，牙周組織仍破壞嚴重，應警惕LCH的可能，及時活檢明確診斷[8]。正如本研究中編號8患者因牙周組織破壞初診至牙周科而被誤診為重度牙周病，經牙周系統治療后，牙周組織得到一定程度的恢復，但牙槽骨的破壞未見明顯好轉，后經活檢確診為LCH。該患者如能及時明確診斷，給予合理診療，可能會有更好的預后。由于兒童頜骨LCH具有侵襲征象，與頜骨惡性腫瘤的鑒別存在一定困難。骨肉瘤和尤文氏肉瘤為兒童頜骨最常見的惡性腫瘤，相較于骨肉瘤和尤文氏肉瘤，LCH的骨膜新生骨較成熟，骨膜新生骨與骨皮質間分隔比較明顯，且無放射狀骨針形成，增強時可見比較清晰的中度強化的邊界。其他相對高發的惡性腫瘤包括胚胎性橫紋肌肉瘤和轉移瘤，前者在CT上表現為等、低密度軟組織影，強化可不均勻，而本研究中影像學檢查結果所顯示的LCH患者CT增強掃描可見均勻強化，可與之鑒別。后者不難從病史上進行鑒別。

LCH的診斷應基于病變組織活檢的組織學和免疫表型檢查。主要診斷特征是特征性LCH細胞的形態學鑒定，但CD1a或Langerin(CD207)的病變細胞的陽性染色是確定性診斷所必需的[9]。光鏡下可見彌漫性增生的朗格漢斯細胞，成卵圓形或圓形，胞漿豐富，嗜酸性；細胞核成分葉狀，可見核溝；內含纖細的染色質和不明顯的核仁，類似于“咖啡豆”。具有核溝的咖啡豆樣細胞最具診斷價值。 免疫組化中CD207及CD1a陽性產物定位于朗格漢斯細胞的細胞膜或細胞質，S-100蛋白的棕黃色陽性產物定位于細胞質和細胞核，本研究對所有患者均進行免疫組化，且CD207、CD1a、S-100均為陽性。Ki-67的表達與細胞周期密切相關，其陽性率可以較可靠地反映病變組織的增殖活性，與腫瘤的生物學行為和患者的預后密切相關[10]。本研究中編號5患者Ki-67為60%+，表明其腫瘤增殖活性較強。而患者術后出現SS多病灶發病，也印證了這一觀點。

LCH的治療取決于疾病的發病部位、大小和癥狀。SS-LCH推薦局部治療，并建議密切隨訪[11]。MS受累時，推薦綜合治療[12]。LCH首選化療藥物是長春新堿，也可聯合類固醇藥物，也可單獨使用類固醇。近年來，隨著對LCH病因的研究進展，針對突變基因或其通路的抑制劑類新藥可能為LCH提供新的治療方法。本研究中8例患者除1例誤診外，7例首診于口腔頜面外科均接受局灶手術治療，1例患者術后SS多病灶復發，化療聯合放療后病情平穩，復查全身骨掃描、顱腦CT、頸腹部彩超未見疾病進展。余4例術后化療復查未見復發。本研究對于疾病的治療符合2011年國際組織細胞協會指南LCH治療原則[9]，且取得了較好的效果。

成人LCH預后較兒童好，孤立性LCH預后較累及MS的LCH好。成人LCH 10年生存率達86%，患者出現的主要永久性后遺癥是垂體柄受累導致的尿崩癥。在兒童LCH中，高危LCH患兒3年生存率達72%，3年無事件生存率為46%，低危LCH患兒3年生存率達100%，3年無事件生存率為82%[13]。 由于本研究收集病例資料有限，隨訪時間較短，未能驗證這一論點。下一步將擴大樣本量，繼續隨訪觀察，評估患者療效及預后。

LCH比較罕見，且無明顯特異性的臨床表現和影像學表現。病理學檢查結果是LCH診斷的金標準，早期診斷對減少或防止LCH后遺癥及良好預后具有重要意義。本研究可為口腔臨床工作者診療LCH提供一定的理論依據，具有參考價值。在接診患者時，面對可疑病例，要盡早明確診斷，減少誤診。加強多學科協作，做好患者的長期管理和隨訪工作，積累臨床病例資料對于LCH的診療和預后有重要作用。