新生兒敗血癥診斷中的生物標志物研究現(xiàn)狀

施曉萍 韋拔 蔣永江

摘要：新生兒敗血癥是引起新生兒死亡的一個重要疾病，早期診斷對于該病的預后至關重要，尋找具有高敏感性、特異性、陽性預測值（PPV）和陰性預測值（NPV）的理想生物標志物，以便盡早診斷和排除新生兒敗血癥，并指導合理使用抗生素，是目前臨床研究熱點和難點。盡管有許多生物標記物已被證實在早期診斷新生兒敗血癥起作用，但迄今為止，沒有一個生物標記物能夠滿足理想生物標記物的所有標準。本文通過對近年來研究比較熱門的生物標記物（降鈣素原、c反應蛋白、脂多糖結合蛋白、白介素-6等）的研究現(xiàn)狀及臨床應用進行歸納總結，以期為臨床診斷敗血癥提供一定幫助。

關鍵詞：生物標志物;新生兒敗血癥;敏感性;特異性;陽性預測值;陰性預測值

中圖分類號：R722.131 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.06.011

文章編號：1006-1959（2020）06-0035-05

Abstract：Neonatal sepsis is an important disease that causes neonatal death， and early diagnosis is essential for the prognosis of the disease.Finding ideal biomarkers with high sensitivity，specificity，positive predictive value（PPV）and negative predictive value （NPV），in order to diagnose and rule out neonatal sepsis as early as possible，and guide the rational use of antibiotics，is the current hot and difficult point of clinical research.Although many biomarkers have been shown to play a role in early diagnosis of neonatal sepsis，to date，no single biomarker has met all the criteria of an ideal biomarker.This article summarizes the research status and clinical application of the most popular biomarkers（procalcitonin，C-reactive protein，lipopolysaccharide binding protein，interleukin-6，etc.）in recent years，in order to provide some help for clinical diagnosis of sepsis.

Key words：Biomarker;Neonatal sepsis;Sensitivity;Specificity;Positive predictive value;Negative predictive value

新生兒敗血癥（neonatal sepsis）是由病原菌侵入體內血液循環(huán)并持續(xù)繁殖、產生毒素而造成的一種全身感染性疾病，是早產兒最常見的發(fā)病和死亡原因[1]。國外學者報道的新生兒敗血癥發(fā)病率僅為1‰～5‰[2]，而國內報道發(fā)病率高達5.0%～17.0%[3]。新生兒敗血癥的臨床表現(xiàn)包括進食減少、呼吸窘迫、呼吸暫停、毛細血管充血時間延遲、斑疹、壞死性小腸結腸炎、體溫不穩(wěn)定（包括體溫過低和過高）、彌漫性血管內凝血（DIC）、出血和黃疸延長等[4-6]，這些臨床表現(xiàn)由于不具有特異性，從而使早期診斷較為困難，導致過度治療。目前診斷新生兒敗血癥的金標準是從無菌的血液培養(yǎng)出病原菌[7]，但耗時較長，且陽性率低。如果能夠早期診斷新生兒敗血癥的生物標記物，對于敗血癥的治療意義重大[8]。理想生物標志物應該包括以下屬性：短的半衰期、較高的敏感性、特異性、陽性預測值（PPV）和陰性預測值（NPV），但目前尚沒有一種標記物能滿足以上所有標準[9]。本文就近年來研究比較熱門的生物標記物的研究現(xiàn)狀及臨床應用進行歸納總結，以期為臨床診斷敗血癥提供一定幫助。

1降鈣素原

降鈣素原（PCT）是一種急性期反應物蛋白，是降鈣素的肽前激素，PCT的來源為巨噬細胞和肝細胞。PCT與全身炎癥反應綜合征（SIRS）相關的免疫調節(jié)和血管反應相關，特別是由全身細菌感染引起的免疫調節(jié)和血管反應。PCT水平在細菌內毒素暴露2～4 h內迅速升高，在6～8 h達到峰值，并在接下來的24 h內呈升高趨勢。PCT的半衰期為24～30 h，與C反應蛋白（CRP）相比，PCT是早期診斷新生兒敗血癥的良好指標。Sharma D等[10]研究表明，在早期診斷新生兒敗血癥方面，PCT較CRP更加敏感、獨立，是一種較為適用的生物標志物。血清PCT的另一個優(yōu)勢是相對于腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白介素6，其濃度居高不下，從而使PCT在預測感染的嚴重程度和對治療的反應方面更具優(yōu)勢。張瑾等[11]研究顯示，敗血癥的嚴重程度與新生兒血清PCT濃度呈正相關，PCT濃度動態(tài)變化可評價患兒的治療效果和預后，但PCT也存在假性增高的情況，如早產新生兒顱內出血、出生窒息，新生兒需要復蘇，產后使用抗生素等，因此，Lee J等[12]研究強調要正確評估新生兒期PCT增加的情況。Kordek A等[13]比較了血PCT濃度在院內新生兒敗血癥診斷和治療監(jiān)測中的臨床應用價值，發(fā)現(xiàn)PCT較血常規(guī)和WBC計數(shù)具有更好的敏感性、特異性、PPV和NPV。特別是當與其它標記物聯(lián)合使用時，其敏感性及特異性更高[14]。盡管研究表明PCT在診斷新生兒敗血癥方面有很高的敏感性、特異性，但由于也存在大量的PCT假升高的情況，因此也不能作為一個定性的指標，仍需結合臨床表現(xiàn)，以提高其診斷的準確性。

2 C反應蛋白

C反應蛋白（CRP）是研究最廣泛、最容易獲得的，也是診斷新生兒敗血癥最常用的實驗室檢測指標[15]。其是一種五聚體結構蛋白，屬于急性期反應物蛋白，來源于肝細胞，半衰期24～48 h，需要10～12 h水平才開始增加，靈敏度較低，因此將其作為早期診斷新生兒敗血癥的指標并不可靠，但在癥狀出現(xiàn)后24～48 h連續(xù)測量CRP，新生兒敗血癥的診斷敏感性增加[16]，連續(xù)測量CRP也用于監(jiān)測感染新生兒的治療反應。連續(xù)正常的CRP值是判斷新生兒敗血癥是否消失的有力指標（99% NPV），可作為停用抗生素的指標[17]。在許多情況下，CRP水平會出現(xiàn)虛假升高，比如胎糞吸入綜合征（MAS）、溶血、組織損傷、手術、早產兒糖皮質激素、孕產婦發(fā)燒期間勞動、胎兒窘迫、腦室內出血（IVH）等[18]。最近發(fā)表的一項薈萃分析[15]（包括37項研究）顯示，CRP在敏感性（30%～80%）方面有很大的變異性，但在癥狀出現(xiàn)時顯示出更高的特異性（83%～100%），特別是在24 h和48 h后，敏感性和特異性有增加的趨勢。雖然CRP診斷敗血癥的特異性不高，但由于其檢查費用低，檢查時間短，在大部分醫(yī)院包括基礎醫(yī)院都能進行，在評估體內感染變化過程能起到重要作用，目前臨床廣泛應用于療效的評估及指導抗生素的使用時間。

3超敏C反應蛋白

超敏C反應蛋白（hs-CRP）作為一種急性期蛋白，在診斷新生兒敗血癥中較常規(guī)CRP更敏感。國外的一項研究將IL-6、CRP和hs-CRP作為新生兒敗血癥的早期標志物進行了比較，結果顯示當hs-CRP值<0.5 mg/L提示無感染風險，0.5～1 mg/L提示低感染風險，1～3 mg/L提示平均感染風險，>3 mg/L提示新生兒高感染風險;hs-CRP與IL-6相比，敏感性和特異性均較差，但hs-CRP的敏感性較傳統(tǒng)CRP好[19]。雖然hs-CRP具有較高的敏感性，但特異性較弱，不能作為診斷敗血癥的金標準。其高敏感性在疾病早期可以與其他疾病（比如病毒感染等）作出鑒別診斷，來指導抗生素的使用，同時可以動態(tài)觀察其變化，來評估治療效果及預后。因此，hs-CRP作為新生兒敗血癥標志物的作用有待進一步研究評估。

4血常規(guī)

較多研究評估了血常規(guī)（CBP）、白細胞計數(shù)、絕對中性粒細胞計數(shù)（ANC）和桿狀核細胞（immature，I）與中性粒細胞總數(shù)（total neutrophils，T）的比值（I∶T）在新生兒敗血癥診斷中的作用。由于CBP有較低的PPV以及NPV，因此，CBP作為新生兒敗血癥的生物標志物的有效性尚未被證實。但研究顯示，連續(xù)正常的CBP有助于安全的排除新生兒敗血癥[20]。CBP中與新生兒敗血癥相關的部分包括白細胞計數(shù)、ANC和（I∶T）。WBC計數(shù)<5000～7500/mm3已被用于新生兒敗血癥的診斷，白細胞減少對新生兒敗血癥的診斷雖然敏感性較低（29%），但特異性較高（91%）[21]。在白細胞計數(shù)中，由于ANC的下限隨著孕齡的降低而降低，因此需要考慮新生兒的孕齡[22]。雖然CBP在診斷新生兒敗血癥方面特異性不高，但其ANC和（I：T）指標在排除新生兒敗血癥方面有較高的NPV。目前國內外已把I∶T值作為診斷新生兒敗血癥的非特異性指標之一，但不同國家有不同的標準，我國目前沿用的是2003年標準為I∶T值>0.16[23]。Hornik CP等[24]研究表明，WBC計數(shù)低、ANC低、I∶T值高與感染幾率增加相關，從而得出這些標志物具有較高的特異性、NPV和敏感性，中性粒細胞減少比中性粒細胞增多更能預測新生兒敗血癥。但臨床觀察I∶T值也受其它因素影響，比如圍產期窒息、產婦高血壓、分娩壓力和催產素延長誘導等[25]，因此，在使用這些指標時，還應結合其它臨床指標綜合考慮。綜上所述，WBC、ANC、I∶T值對新生兒敗血癥的診斷有一定的臨床價值，但也有其自身的局限性，應客觀看待。

5血清淀粉樣蛋白A

血清淀粉樣蛋白A（SAA）是一種早期急性期的反應物，其來源為肝臟，SAA的另一個來源是內皮細胞、單核細胞和平滑肌細胞。SAA的合成是受IL-6和TNF-α調控[26]，并且是在感染和受傷后釋放，一般8～12 h到達頂峰，可高出正常1000倍[27]。SAA在炎癥中發(fā)揮作用，刺激中性粒細胞分泌IL-8，也可間接反應敗血癥的發(fā)生。Arnon S等[28]研究了42例早產兒，其中包括暴發(fā)性敗血癥和非暴發(fā)性敗血癥，并在第1次懷疑早發(fā)型新生兒敗血癥時以及8、24、48 h后測量了CRP、SAA、IL-6水平和WBC計數(shù)，發(fā)現(xiàn)SAA是最早的預后標志物。在其他研究中也發(fā)現(xiàn)[29]，膿毒癥患兒的SAA水平在0、24、48 h明顯高于非膿毒癥患兒（P<0.01），與CRP相比，SAA上升更早、更快、更劇烈。同樣作為一種急性期反應蛋白，SAA較CRP更早、更準確地反應體內感染情況，是檢測新生兒膿毒癥的良好標記物，且具有快速可靠的SAA檢測試劑盒，有望成為檢測新生兒膿毒癥的有用標記物。

6脂多糖結合蛋白

脂多糖結合蛋白（LPB）是一種可溶性模式識別分子，在革蘭氏陰性菌感染過程中與內毒素的相互作用中起重要作用。LPB與革蘭氏陰性菌的脂多糖組分結合，可形成復合物，引起白細胞的急性感染反應[30]。LPB的來源為肝細胞、上皮細胞和肌肉細胞，在急性感染發(fā)生后6～8 h內，LPB水平迅速升高。因此，LPB作為診斷早發(fā)型新生兒敗血癥的良好指標，具有較高的敏感性和NPV。LPB的另一個優(yōu)點是，在新生兒出生后的2 d內，LPB的水平穩(wěn)定，較少出現(xiàn)生理波動，受其他產科事件的影響較小[31]，使得LPB在新生兒敗血癥上應用廣泛。Behrendt D等[32]研究了早產兒合并新生兒細菌感染（NBI）時LBP的血清濃度，結果表明LBP最大濃度在有NBI的嬰兒較沒有NBI的嬰兒明顯增多，這種增多比CRP出現(xiàn)更早，且持續(xù)時間更長，當臨床懷疑敗血癥時，能提供更早、更準確的獲得感染的信息。Pavcnik-Arnol M等[30]比較了危重新生兒和疑似感染的患兒LPB與PCT、IL-6和CRP的差異，結果顯示第1天的LBP比IL-6和PCT更能作為敗血癥的標志，且與CRP相似，在>48 h的危重新生兒和兒童中，LBP是比IL-6和CRP更好的指標，與PCT相當。早期新生兒血漿LBP水平明顯升高，且這種升高持續(xù)了24 h以上，為臨床醫(yī)師較長時間鑒別新生兒是否有細菌性敗血癥提供了依據。

7白介素-6

在感染的急性期，白介素-6（IL-6）由B和T淋巴細胞產生，IL-6的其他來源是單核細胞、內皮細胞和成纖維細胞。IL-6可誘導肝細胞產生急性期反應物，如CRP[33]。IL-6作為敗血癥標志物的優(yōu)勢在于，在菌血癥發(fā)生后，其濃度迅速升高，甚至在CRP水平升高之前。IL-6的缺點是半衰期很短，在開始使用抗菌素后24 h內其水平恢復正常，因此IL-6的機會窗口很窄[34]。早發(fā)型新生兒敗血癥臍帶IL-6水平升高，使用新生兒臍帶血IL-6水平來預測新生兒敗血癥的敏感性為87%～100%，NPV為93%～100%[35]。一項Meta分析研究顯示[36]，臍帶血中IL-6可作為早期診斷新生兒敗血癥的可靠指標，比CRP和WBC更可靠。Hou T等[37]研究顯示，IL-6診斷敗血癥的總敏感性為80%，且在新生兒亞組中，IL-6對敗血癥診斷的總敏感性為77.0%，特異性為91.0%。由此可見，臍帶血中IL-6水平對鑒別早期新生兒敗血癥具有一定的臨床價值，但由于其半衰期短，必須在早期測定才有意義。

8白介素-8（IL-8）

白介素-8（IL-8）是促炎細胞因子，來源有單核細胞、巨噬細胞、成纖維細胞和內皮細胞。IL-8在感染過程中參與中性粒細胞的遷移和活化[38]。其是感染的標志，也與疾病的嚴重程度密切相關。感染開始后1～3 h內IL-8水平迅速升高，2～4 h后迅速下降，可作為感染的早期標志物。Ng PC等[39]研究表明，IL-8診斷新生兒敗血癥的敏感性和特異性分別為80%～91%和76%～100%，同時結合CRP作為診斷敗血癥的生物標志物可以更好提高診斷的敏感性和特異性，并減少可疑膿毒癥新生兒的抗生素使用。使用IL-8這類的趨化因子診斷新生兒敗血癥的優(yōu)點是其水平可在感染后2～4 h內迅速上升，遠遠早于CRP水平的上升，但其主要缺點是在開始治療24 h內水平迅速下降，因此需要復雜的檢測儀器，而大多數(shù)地方缺乏測量設施，從而限制了其廣泛使用。Boskabadi H等[40]對80名出生>72 h的新生兒進行了研究，結果顯示死亡新生兒的血清IL-8濃度是出院新生兒的3.3倍，IL-8的濃度>60 pg/ml為判斷標準，其敏感性、特異性、PPV和NPV值分別為95%、10%、97%和10%。IL-8在診斷新生兒敗血癥中有很好的前景，但仍需要進一步的研究來進一步加強IL-8的應用。

9腫瘤壞死因子

腫瘤壞死因子（TNF-α）是一種促炎因子/細胞因子，來源于被激活的吞噬細胞，在全身感染和炎癥過程中產生。腫瘤壞死因子-α的特點和藥物動力學類似于IL-6，通常在感染發(fā)病2～4 h內迅速崛起。炎癥引起增加的TNF-α水平不受妊娠或新生兒年齡的影響[37]。曹霞等[41]研究了155例新生兒中PCT和TNF-α在診斷新生兒敗血癥的作用，結果顯示敗血癥組TNF-α中位數(shù)水平明顯高于對照組，因此臨床可以根據血漿中TNF-α的濃度變化來判定新生兒敗血癥的愈合，但其維持在峰值濃度時間短，下降速度快，給臨床應用帶來一定的限制。

10 CD64

CD64/Fc-受體I是免疫球蛋白G1和G3的高親和力Fc受體，在細菌感染后的4～6 h內活性中性粒細胞水平增加了約10倍，在感染刺激被免疫系統(tǒng)移除后的幾天內，表達水平恢復正常[42]。CD64的表達通過促進中性粒細胞吞噬在先天免疫中發(fā)揮重要作用。Fabriek BO等[43]的研究納入了163名有293次敗血癥發(fā)作和中性粒細胞CD64指數(shù)與確診和疑似敗血癥診斷相關的嬰兒，結果顯示敗血癥發(fā)作時中性粒細胞CD64指數(shù)較高，CD64指數(shù)聯(lián)合ANC時，排除膿毒癥的NPV為93%，診斷膿毒癥的敏感性為95%。此外，CD64水平不受非感染性的炎性反應的影響，其在診斷新生兒敗血癥具有非常高的特異性。因此，中性粒細胞CD64可以與其他特定的血液學標準結合，作為診斷新生兒敗血癥的其他標記物，雖然其檢測成本較高，但有望成為診斷新生兒敗血癥的早期指標。

當然診斷新生兒敗血癥還有許多其他的生物標志物，如血管生成素、IL1b、IL4、IL5、IL10、CXCL12等，但是沒有一種方法能夠在使用中得到普及，分析其原因可能為：①尚未達到理想生物標志物的標準;②缺少成本效益;③缺乏合適的檢測技術;④在得到結果時出現(xiàn)延遲。近年來，“組學”技術即基因組學、蛋白質組學和代謝組學取得了很大進展。有研究顯示[44]，蛋白質組學和代謝組學研究樣品中蛋白質或代謝物的功能表達，可用于新生兒細菌和真菌敗血癥的鑒別診斷，這些新技術的出現(xiàn)給新生兒敗血癥的早期診斷帶來了更多的發(fā)展前景，但目前技術還未完全成熟，不能廣泛推廣，這些技術檢測新生兒敗血癥診斷中的作用有待進一步研究。

11總結

目前關于早期診斷新生兒敗血癥的標志物的研究較多，各種標記物都有其自身的優(yōu)勢以及不足，目前尚未有一種生物標志物能夠滿足成為理想生物標志物的所有標準，但CRP、PCT是臨床上最常用的，且技術要求低，一般的醫(yī)院都能開展，容易測定，有良好的應用前景。在新生兒敗血癥的診療工作中，臨床醫(yī)務人員應該熟練掌握種標記物的優(yōu)缺點，通過多種標記物聯(lián)合測定，提高臨床的早期診斷水平，達到更好的治療效果。對于新生兒敗血癥的檢測，具有高敏感性、特異性、PPV和NPV的生物標志物仍有待進一步研究發(fā)現(xiàn)。

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收稿日期：2019-12-25;修回日期：2020-01-08

編輯/李國苗