首發精神分裂癥患者血清氧化應激指標、腦源性神經營養因子與其認知功能的關系

馮連啟

商丘市第二人民醫院十病區，河南 商丘 476000

精神分裂癥的發病原因不明，是臨床較為嚴重的精神疾病，其核心癥狀主要為認知功能障礙，降低患者社會功能，給家庭及社會增加負擔，不利患者預后［1］。有研究報道，精神分裂癥患者在發病初期已經出現認知功能的損害，在其發病過程中其認知功能會進一步被損害。認知功能主要分布與大腦的額顳葉區域，是人體心理活動的一種表現方式，主要通過記憶、知覺、情感等不同的方式表現。神經認知功能包含學習、執行及注意力等方面，作為基本的中樞神經功能，會隨著年齡的增長出現退化［2-3］。有研究報道［4］，腦源性神經營養因子（BDNF）可以對神經元的生長及功能進行調節，BDNF 與認知功能存在關系。氧化應激系統的平衡狀態與多種疾病存在關系，如神經退行疾病、腦血管及腫瘤的發生。同時，氧化應激系統的失衡會對神經元產生損傷，影響認知功能［5］。因此，研究者分析血清氧化應激指標、BDNF 與首發精神分裂癥患者認知功能之間的關系，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月—2020 年3 月商丘市第二人民醫院收治的首發精神分裂癥患者100 例為觀察組，選擇同期進行體檢的健康患者100 例為對照組。觀察組，年齡23～30歲。對照組，年齡24～29 歲。納入標準：未進行藥物治療的首次發病。陽性與陰性癥狀量表（PANSS）［6］＞60 分。入組前未使用抗氧化藥物。患者及家屬簽署知情同意書。排除標準：因其它疾病造成的精神障礙。合并心、肝、腎等器質性疾病。合并神經系統疾病。處于妊娠期及哺乳期。既往合并藥物及煙酒大量使用史。近期一個月內經歷應激事件。兩組患者一般資料具有可比性（P＞0.05）。醫院醫學倫理會對本研究知情同意。兩組患者一般資料，見表1。

表1 兩組患者一般資料

1.2 檢測方法

兩組患者的認知功能采取中文版精神分裂癥認知功能表［5］進行評價，主要包括：（1）處理速度：連線測驗、符號編碼。（2）言語能力。（3）工作記憶。（4）視覺記憶。（5）推理及解決問題。（6）注意力。由經驗豐富受過專業培訓的精神科醫師完成上述量表，最終認知測試結果需輸入認知統計軟件內，轉化為認知功能進行統計分析。清晨空腹，抽取患者外周靜脈血，檢測患者腦源性神經營養因子（BDNF）、氧化型谷胱甘肽（GSSG） 及一氧化氮（NO）等水平。

1.3 觀察指標及評價標準

觀察并比較兩組患者的GSSG、NO、BDNF、及認知功能（符號編碼、連線測驗、言語能力、工作記憶、視覺記憶、推理及解決問題及注意力），并對患者GSSG、NO、BDNF與認知功能的相關性進行分析。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗。計數資料以例數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者認知功能及應激指標情況

與對照組相比，觀察組GSSG、NO 水平升高，BDNF水平降低，各項認知功能評分降低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者認知功能及應激指標情況（±s）

表2 兩組患者認知功能及應激指標情況（±s）

參數GSSG（μmol/L）NO（μmol/L）BDNF（pg/mL）符號編碼（分）連線測驗（分）言語能力（分）工作記憶（分）視覺記憶（分）推理及解決問題（分）注意力（分）觀察組（n=100）36.21±9.11 81.12±65.01 2 763.07±1 725.01 32.07±11.90 33.10±10.23 37.20±10.01 42.07±11.06 41.03±13.06 37.11±9.02 32.10±12.09對照組（n=100）27.11±11.01 24.20±16.03 4 164.05±1 289.02 44.02±10.04 45.14±10.25 48.01±11.08 49.88±8.10 48.99±8.90 46.02±10.11 47.12±12.10 t值6.368 8.501 6.505 7.675 8.314 7.234 5.697 5.036 6.576 8.781 P值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 觀察組患者氧化應激指標、BDNF與認知功能相關性

觀察組患者GSSG 水平與符號編碼、連線測驗、推理及解決問題等認知功能存在負相關。NO 水平與符號編碼、連線測驗、言語能力及工作記憶存在負相關。BDNF水平與符號編碼、連線測驗、工作記憶、推理及解決問題及注意力存在正相關，見表3。

表3 觀察組患者氧化應激指標、BDNF與認知功能相關性

3 討論

目前，有關精神分裂癥患者產生認識障礙的病因尚未明確，社會功能減退是其主要臨床癥狀。在不同精神分裂癥的疾病時期，患者的認知功能的損害程度不一，在疾病初期患者的認知功能損害較小，隨著疾病反復及時間的推移，會對患者的認知功能進一步損害，同時會對患者的生活質量及幸福感造成影響。因此，在臨床工作中了解精神分裂癥患者發生認知障礙的相關機制，以提高患認知功能的恢復，幫助患者回歸正常的生活及社會具有重要的臨床意義［7-9］。一項有關精神分裂癥患者氧化應激指標的Meta分析顯示：血清亞硝酸鹽、抗氧化狀態是穩定的標記物，然而GSSG、NO 在不同嚴重程度患者中表達差異，可作為精神分裂癥的一個特異性指標［10］。本次研究中研究者基于谷氨酸功能在精神分裂癥認知功能患者中下降的假說，依次檢測氧化應激指標及BDNF，分析其水平變化與首發精神分裂癥患者認知功能的關系。

多數研究發現，氧化與抗氧化物質失去平衡常見于精神分裂癥患者，丙二醛、NO 及GSSG 等氧化物質水平升高，而SOD、GSH-Px 等抗氧化物質水平降低，同時與患者認知功能之間有聯系［11］。NO 在神經病理過程中的產生與激活門冬氨酸（NMDA）受體、去甲腎上腺素受體存在關系，NO 以第二信使發揮作用。NMDA 受體通路異常與精神分裂的發生發展具有聯系。抑制劑一氧化氮合成酶，可以保護因苯環已哌啶導致的精神分裂癥認知功能障礙，血清NO 水平的升高可以影響精神分裂癥患者神經系統的傳遞［12］。一項尸檢結果顯示［13］，血清NO和NOS水平在精神分裂癥患者腦組織中升高，高水平的NO 對患者神經細胞產生影響，加速細胞凋亡，影響精神分裂癥患者的認知功能。國外一項研究顯示［14］，通過對比分析18 例健康體檢患者與15例首發精神分裂癥患者腦脊液中超氧化物歧化酶（SOD1）水平的差異，其中15 例首發精神分裂癥患者，腦脊液中SOD1 水平與神經心理測試的綜合表現分之間具有正相關的關系，這項研究的發現為氧化應激反應與精神分裂癥認知功能障礙之間可能存在相關關系，同時在認知功能損傷的過程中氧化應激反應可能參與其病理進展的。本次研究中觀察組GSSG、NO 水平升高，且與患者認知功能存在關系。在精神分裂癥患者認知功能損害過程中氧化應激反應可能參與其發生，與上述研究結果相一致。

BDNF 是一種重要的營養因子，主要在中樞神經系統發揮作用，在促進神經元發育及突觸的生長方面具有重要作用。一項有關老年大鼠的研究報道，進行手術組的大鼠的線粒體功能被損害，通過測定其BDNF 水平，發現BDNF 水平高低與大鼠發生認知功能之間存在正相關的關系，同時低水平的BDNF 會導致大鼠認知功能的發生［15］。多數研究報道［16］，與正常健康患者相比，精神分裂癥認知障礙患者的BDNF 水平較低，因此，能否通過增加外源性或者內源性的刺激，通過提高機體內BDNF 水平，以降低精神分裂癥認知障礙的臨床價值仍待進一步探討。相關研究報道，精神分裂癥患者會存在持續的注意缺陷，主要受到遺傳因素的影響，是其特有的臨床特征，同時在臨床治療中不會得到明顯的改善。與正常新生兒相比，隨著新生兒的年齡的增長，合并精神分裂癥遺傳病史的男性患兒灰質體積比增加，其丘腦和突顯網絡的連通性降低，隨著年齡增長，其認知發展特別是工作記憶能力也較同齡兒差。精神分裂癥患者神經心理學測驗的總體表現及執行力，隨著病程的發展會越來越差。本研究結果顯示，首次發病的精神分裂癥患者血清BDNF 明顯降低，與符號編碼、連線測驗、工作記憶、推理及解決問題、注意力存在正相關。分析其中原因，BDNF 參與下游通路的反應通過NMDA 受體進行介導，對海馬體依賴的受體AMPA 增強，對認知功能進行保護。BDNF 在發揮促進神經元恢復，抑制神經元的凋亡、壞死及修復等方面具有重要的作用。機體大腦皮層BDN水平下降時，會對神經元的生長、存活及發育產生影響，神經元的損傷及修復過程中都會對精神分裂癥發生認知功能產生介導，因此，增加或穩定機體內BDNF 的水平有望成為以后治療精神分裂癥發生認知功能的突破口及治療方向。

綜上分析，血清GSSG、NO 水平在首發精神分裂癥患者升高，BDNF 水平降低，同時GSSG、NO 和BDNF 水平變化與患者認知功能存在相關性。本次研究結果提示，首發精神分裂癥認知功能存在的差異，患者很難真正意義的重歸社會生活，因為其認知障礙持續存在，而精神認知功能障礙會影響其對社會職業的發展，這些認知缺陷使得患者無法正視別人的情緒與社會情景，導致患者很難融入社會生活。目前，有關精神分裂癥患者認知功能障礙發生、發展及預后，還有更多領域需要我們曲探索，只有研究出更加完善的理論及治療方法，才能幫助更多的患者真正意義上回歸生活與社會。