基因檢測與個體化抗血小板治療相關研究進展

馬美芳

【摘要】抗栓治療是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）治療的基石之一，目前臨床指南推薦所有行經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的患者均應接受雙聯抗血小板治療（DAPT），即由阿司匹林和一種P2Y12受體拮抗劑組成的抗血小板治療。氯吡格雷是目前臨床上運用最為廣泛的P2Y12受體拮抗劑，此外還有一些抗血小板作用更強的新型P2Y12受體拮抗劑，包括普拉格雷和替格瑞洛。

【關鍵詞】基因檢測;個體化抗血小板;治療

由于基因多態性、患者依從性、藥物相互作用以及疾病相互作用等原因，患者對于P2Y12受體拮抗劑的反應存在個體差異性，并不是所有接受DAPT的患者都能獲得理想的療效[1]。據統計，約25%服用氯吡格雷的患者血小板抑制率未達標。如何制定更加精準的PCI術后個體化抗血小板治療方案一直是臨床上關注的焦點，基因多態性檢測是目前普遍采用的方法之一，但對于是否能夠依據基因監測的結果指導可行性治療存在一定爭議[2]。本文結合近年的臨床研究證據對基因檢測指導下的抗血小板治療進展進行綜述。

1氯吡格雷代謝通路相關基因

基因多態性是患者對藥物的反應存在個體差異性的重要原因之一。基因多態性與抗血小板治療的相關研究多集中在應用最為廣泛的氯吡格雷。氯吡格雷是噻吩并吡啶前體藥物，藥物經腸道吸收后需經過多種肝藥酶的氧化作用轉化成活性硫醇代謝物，才能進一步發揮藥效。轉化過程分為兩步，首先催化代謝為2-氧-氯吡格雷（2-oxoclopidogrel），再生成活性硫醇代謝物，整個過程中都有CYP2C19參與，且發揮了主要作用，因此可以認為CYP2C19是影響體內氯吡格雷代謝的關鍵物質。此外，氯吡格雷代謝還受ABCB1、PON-1和ITGB3等基因的影響，但相關研究較少。

2CYP2C19功能缺失基因對抗血小板療效的影響

CYP2C19不同基因型的分布差異較大，其中*1、*2、*3和*17所占比例較高，且在不同人群中不同基因型的分布特點也有所不同。例如，CYP2C19*2等位基因在黃種人、白種人和黑種人中的分布頻率分別為29%、12%和15%，在東亞人群中，CYP2C19*17等位基因的頻率很低，約1.3%。在各類等位基因中，*1為功能正常的等位基因，*2～*8為功能缺失或是減低的等位基因，*17為功能增強的等位基因。目前有諸多證據表明CYP2C19功能缺失的等位基因與接受氯吡格雷治療患者的血栓不良事件發生風險密切相關。但受樣本量、受試者人種及受試者臨床特點等因素的影響，CYP2C19功能缺失等位基因對患者臨床預后影響的大小在各研究間也有所差異。薈萃分析綜合了31項相關研究的數據后分析發現，攜帶1個或1個以上功能缺失的CTP2C19等位基因的人群發生心血管不良事件的風險要較正常人群上升18%。Collet等研究納入了259例年齡<45歲的心肌梗死后服用氯吡格雷的患者，跟蹤隨訪發現攜帶功能缺失的等位基因的人群發生血栓性不良事件風險是正常人群的3.69倍，而支架內血栓風險是正常人群的6.02倍。

3基因檢測與個體化抗血小板治療相關研究

2010年美國食品藥品監督管理局曾發布“黑框警告”，提醒臨床醫生部分患者存在氯吡格雷抵抗，CYP2C19功能缺失的等位基因會導致應用氯吡格雷后出現不良事件的風險增加，應更換藥物。2013年的臨床藥物基因組學指南也建議CYP2C19功能缺失序列攜帶者應選用抗血小板活性更強且不受CYP2C19基因多態性影響的普拉格雷或替格瑞洛而非氯吡格雷。2017年歐洲心臟病協會的冠心病DAPT指南認為尚無隨機對照試驗提示基因多態性的檢測可幫助制定抗血小板治療策略并帶來獲益，且患者對氯吡格雷反應的個體差異性中僅6%～12%可歸因為基因多態性，還存在其他影響藥物治療效果的關鍵因素，因此并不推薦為制定個體化的抗血小板治療方案而常規進行基因多態性檢測，但對于心梗后再發不良事件的患者可考慮行基因多態性檢測。

除更換為更強效的藥物外，增加氯吡格雷的負荷或維持劑量也是個體化抗血小板治療方案之一。ELEVATETIMI 56研究是一項雙盲隨機對照試驗，對333例PCI術后患者進行了CYP2C19基因多態性的檢測，其中非功能缺失等位基因攜帶者分別服用75 mg和150 mg維持劑量的氯吡格雷各1個月，功能缺失等位基因攜帶者分別服用75 mg、150 mg、225 mg和300 mg維持劑量的氯吡格雷各2周，記錄服藥期間VerifyNow法測得的血小板反應性及不良事件發生率。結果顯示，對于功能缺失等位基因雜合子的患者，225 mg和300 mg的氯吡格雷可使血小板反應性降低至和正常人群服用75 mg氯吡格雷時相當的水平，但是對于純合子的攜帶者，即使服用300 mg維持劑量的氯吡格雷，其血小板反應性仍然明顯高于正常人群。但該研究未提供受試者的臨床結果相關信息。目前尚缺乏基于CYP2C19基于多態性檢測而調整氯吡格雷劑量的相關隨機對照臨床研究，增加氯吡格雷劑量能否改善功能缺失等位基因攜帶者的臨床結果及劑量增加至多少才能帶來獲益還有待進一步驗證[2]。

4結束語

精準的的個體化治療是未來藥物治療發展的方向，抗血小板治療由于需要綜合考慮、權衡患者自身的出血與血栓危險因素，不恰當的藥物治療方案會導致出血或血栓不良事件風險的增加，因此個體化的用藥顯得尤為重要。但目前支持基因多態性檢測用于指導抗血小板治療方案的臨床證據較少。隨著基因多態性檢測手段的不斷發展，以及相關臨床研究的進一步深入，無疑能在患者臨床特征的基礎之上幫助制定更為合理的抗血小板藥物治療方案，為患者預后帶來更多獲益。

參考文獻：

[1]席子惟，劉巍，高雅楠，等.基因檢測與個體化抗血小板治療相關研究進展[J].中國循證心血管醫學雜志，2019，11（11）：1403-1405.

[2]袁德山，袁晉青.冠心病患者中基于基因檢測的個體化抗血小板治療最新研究進展[J].心血管病學進展，2019，40（6）：841-844.