小柴胡湯合六味地黃湯加減防治原發性肝癌TACE 術后栓塞后綜合征50 例臨床研究

李正軍 梁 定 張元朝 黃邵怡 周佳汛 沈湘蕾 華建武

（江蘇省中醫院介入科，江蘇南京210029）

原發性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）為臨床常見惡性腫瘤之一[1]，因發病隱匿、早期癥狀不明顯，多數患者確診時已經處于中晚期，失去外科手術機會。肝動脈化療栓塞術（transarterial chemoembolization，TACE）目前被公認為肝癌非手術治療的最常用方法之一[2]，但術后出現的栓塞后綜合征會不同程度增加患者痛苦[3]，延長住院時間，影響患者長期治療的信心。目前，西醫對栓塞后綜合征的治療措施有限，部分患者需較長時間才能緩解，因此擬尋求中醫藥防治TACE術后栓塞后綜合征。小柴胡湯為中醫“和”法之代表方，能和解少陽、燮理樞機；六味地黃湯作為補陰名方，不僅可以增強機體的免疫功能，也能拮抗腫瘤化療引起的骨髓抑制等不良反應。在既往的臨床實踐中，已將小柴胡湯合六味地黃湯加減運用于肝癌栓塞后綜合征，取得了不錯的療效。本研究觀察了小柴胡湯合六味地黃湯加減對原發性肝癌患者TACE術后栓塞后綜合征（發熱、肝區疼痛、嘔吐等）發生率、嚴重程度及持續時間和肝功能指標（谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、總膽紅素等）、住院時間的影響，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2016年1月至2019年6月我院擬行TACE治療的原發性肝癌患者100例，隨機分為治療組與對照組，每組50例。2組患者性別、年齡、肝癌分期（BCLC分期）、病程、TACE平均治療次數、腫瘤有無假包膜等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 治療組與對照組一般資料比較

1.2 診斷標準 原發性肝癌診斷標準根據《原發性肝癌診療規范（2011年版）》[4]：具有肝硬化以及乙肝病毒和/或丙肝病毒感染背景；典型的肝細胞癌影像學（CT或MRI）特征；血清甲胎蛋白≥400 μg/mL持續1個月或≥200 μg/L持續2個月。

1.3 納入標準 肝功能Child-Pugh分級A或B級；體力狀況評分（ECOG評分）0～2 分；預期生存期＞3 個月；臨床分期為Ⅱb、Ⅲa期；不能或不愿接受外科手術的Ⅰb期和Ⅱa期患者；肝內病灶進展，需再次治療者；臨床資料完整，且簽署知情同意書者。

1.4 排除標準 依據《原發性肝癌診療規范（2011年版）[4]，有TACE治療絕對禁忌證者；精神疾病或意識障礙者；拒絕服用中藥煎劑者；接受其他局部治療如微波或射頻消融者。

1.5 剔除標準 依從性差，發生不良事件或并發癥，需改變治療方案者；治療過程中合并使用其他藥物或治療方法，特別是對實驗結果產生較大影響者；臨床資料不全，無法判定療效者。

1.6 脫落標準 栓塞術后住院時間短于5 d者。

2 治療方法

2組患者均在介入手術室行TACE治療：Seldinger技術股動脈穿刺成功后，插管至肝固有動脈造影，明確腫瘤特征（如位置、大小及腫瘤染色程度等）。依據腫瘤特征，超選擇插管至腫瘤供血動脈，經導管注入化療藥物與碘油制成混懸乳劑、明膠海綿顆粒。栓塞終點為腫瘤內碘油沉積，腫瘤周圍細小門靜脈分支顯影。化療方案為奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20000337，規格：50 mg）、表柔比星（海正輝瑞制藥有限公司，國藥準字H19990280，規格：10 mg）及雷替曲塞（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20090325，規格：2 mg），具體劑量依據患者體表面積決定。

2.1 對照組 予術后常規治療，用于應對因栓塞綜合征出現的肝功能異常、惡心嘔吐等癥狀，療程為5 d，均為每日1次。泮托拉唑注射液（杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字H19990166，規格：40 mg）40 mg靜滴，每日1次；帕洛諾司瓊（正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20080716，規 格：0.25 mg）0.25 mg靜 推，每日1次；復方甘草酸苷（日本米諾發源制藥株式會社，進口藥品注冊證號H20181051，規格：40 mL）160 mL，多烯磷脂酰膽堿注射液（成都天臺山制藥有限公司，國藥準字H20057684，規格：232.5 mg）465 mg，還原型谷胱甘肽（上海復旦復華藥業有限公司，國藥準字H20052398，規格：1.2 g）2.4 g靜滴，每日1次。

2.2 治療組 在對照組治療的基礎上加用中藥湯劑（以小柴胡湯合六味地黃湯加減組方）口服。藥物組成：柴胡15 g，黃芩10 g，生地10 g，淮山藥10 g，澤瀉10 g，茯苓10 g，山萸肉10 g，丹皮10 g，梔子10 g，法半夏10 g，生姜10 g，甘草6 g。納呆食少者，加焦山楂10 g、六神曲10 g、雞內金10 g；腹脹腹痛甚者，加木香10 g、枳殼10 g、延胡索10 g；濕熱陽黃者，加茵陳15 g、連翹10 g；臌脹腹水者，加車前子15 g、豬苓10 g、檳榔10 g、牽牛子10 g；身熱明顯者，加知母10 g、生石膏15 g、淡竹葉10 g。每日1劑，早晚各服1次，起始服藥時間為TACE術前2 d，結束服藥時間為術后5 d。

3 療效觀察

3.1 觀察指標 依據《抗癌藥急性及亞急性毒性反應分度標準（WHO標準）》[5]，觀察2組患者TACE術后出現栓塞后綜合征如發熱、肝區疼痛、嘔吐等癥狀的發生例數、嚴重程度（0-Ⅰ度記為陰性，即未發生栓塞后綜合征；Ⅱ-Ⅳ度為陽性，即發生栓塞后綜合征，且程度屬于嚴重）及持續時間，計算發生率（即嚴重率）；術前1周及術后第5天采集外周血檢查肝功能指標（谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、總膽紅素），并記錄具體數值；待患者癥狀改善出院后記錄2組患者最終住院時間。

3.2 統計學方法 采用SPSS 21.0 統計學軟件對數據進行處理，正態分布計量資料描述采用（±s），2 組間均數比較采用t檢驗；計數資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

3.3 干預結果

3.3.1 2組患者TACE術后栓塞后綜合征的發生率（嚴重率）、持續時間比較 治療組患者發熱、肝區疼痛、嘔吐癥狀的發生率（嚴重率）均明顯低于對照組（P＜0.05），癥狀持續時間也短于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 治療組與對照組TACE 術后綜合征的發生率（嚴重率）及癥狀持續時間比較

3.3.2 2組患者TACE術前1周與術后第5天肝功能指標比較 TACE術前1周，2組患者谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶和總膽紅素水平比較無統計學差異（P＞0.05），術后第5天治療組上述指標均明顯低于對照組（P＜0.05），見表3。

3.3.3 2組患者住院時間比較 治療組患者住院時間為8～10 d，平均（8.3±0.5）d；對照組患者住院時間為9～11 d，平均（10.4±0.6）d。治療組平均住院時間明顯短于對照組（t=-19.72，P＜0.001）。

4 討論

栓塞后綜合征為原發性肝癌TACE術后出現的臨床不良反應之一，是腫瘤組織術后壞死以及使用化療藥物產生的一系列不良反應，包括發熱、嘔吐、肝區疼痛、食欲下降等癥狀。劉學章[6]統計分析了原發性肝癌介入栓塞術后綜合征總的發生率為93.4%，其中肝區疼痛占87.2%，發熱占73.3%，惡心嘔吐占68.4%。處理不當會影響患者生活質量，產生不良心理暗示，進而影響整體治療效果和患者生存期限[7-8]。現階段治療多采取對癥治療，包括保肝、止吐及鎮痛等藥物治療[9-10]。本研究中對照組藥物選用泮托拉唑及帕洛諾司瓊抑酸護胃、止吐，復方甘草酸苷、多烯磷脂酰膽堿及還原性谷胱甘肽保肝降酶，均為西醫標準治療方式。

當代醫家對于肝癌栓塞后綜合征的中醫學認識各有不同，主要的治則有健脾益腎[11]、疏肝健脾兼活血化瘀[12]、疏肝健脾兼利濕散結[13]、清熱解毒[14]、通腑泄熱[15]等。中醫學認為肝癌應歸屬于“癥瘕”“積聚”“黃疸”“臌脹”等范疇。“瘤之為義，留滯而不去也”，“邪之所湊，其氣必虛”，“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”。由此可見，正虛是肝癌發生的重要因素，故臟腑氣血虛虧，痰凝血瘀，蘊結于肝而成肝癌，病位在肝，與脾、膽、胃密切相關，屬本虛標實之證。而TACE術后栓塞劑及化療藥物栓塞于肝血管內后，亦如“藥毒”之外邪在肝臟局部長期留滯，一則少陽樞機不利，肝膽失于疏泄，郁久化火，熱毒內生，耗氣傷陰，煎灼營血，瘀滯更甚；再則木郁土壅，橫逆乘脾，健運不力，濕濁內停，挾熱內蘊，阻滯中焦，致胃失和降，膽汁外溢，衍生諸癥。故肝癌患者介入治療后常有發熱或低熱纏綿、腹痛、納差、乏力、惡心嘔吐、身黃、苔黃厚膩等表現，筆者認為其病機多因少陽樞機不利、氣血不暢、陰虛熱郁、膽胃失和，其治療應以和解為大法，和解少陽、調暢樞機，兼以養陰、和胃、利濕等對癥處理。

表3 治療組與對照組TACE 術前1 周與術后第5 天肝功能指標比較

本研究中小柴胡湯是“少陽樞機之劑，和解表里之總方”，六味地黃湯為平補少陰之名方，合而為用并加減化裁，達邪不傷正，補虛不礙邪，可謂相得益彰。方中柴胡重用為君，苦辛微寒，輕清升散，疏暢氣機，黃芩為臣，苦寒燥濕，長于清解中焦濕熱，兩藥相合，疏清并用，膽胃兼調；同時以生地易熟地，養陰清熱不滋膩；太子參攜山藥健脾；澤瀉助茯苓健運脾濕；山萸肉補益肝腎，固護正氣；配以丹皮、梔子清瀉肝經郁火；半夏、生姜和胃降逆止嘔；甘草調和諸藥，護胃安中。

本研究結果顯示，治療組栓塞后綜合征發生率、嚴重程度明顯低于對照組，術后肝功能恢復時間及住院時間縮短，提示小柴胡湯合六味地黃湯加減在降低肝癌TACE術后栓塞后綜合征的發生率、嚴重程度及持續時間等方面具有良好的作用，對肝癌TACE術后并發癥防治具有一定成效。但本研究樣本較少，下一步擬采用多中心研究，并擴大樣本量，結合現代科研技術，探索小柴胡湯合六味地黃湯加減防治肝癌栓塞后綜合征的作用機制。