急性基底節出血患者SF、OPN、cFN水平分布特征及預后價值分析

趙 義,朱春雷,樊玉良

(北京老年醫院神經外科,北京 100095)

腦出血在全部腦卒中病例中大約占十分之一至五分之一的比例,腦出血的發生與腦血管彈性下降、血管內皮慢性長期損傷等均有關聯,本病的病死率及致殘率高,也成為嚴重威脅全球老年人群健康的重要疾病之一[1-2]。基底節出血是腦出血中所占比重很大的一種類型,研究提示,腦出血病例中約半數左右為基底節出血。基底節出血的部位位于腦殼核和丘腦,在高血壓性腦出血患者中最常見,患者可見典型三偏體征,即病灶對側偏癱、偏身感覺缺失和偏盲,如果患者大量出血還多見意識障礙[3-4]。既往研究提示,腦出血患者的血清鐵蛋白(SF)水平的變化具有臨床意義[5]；此外,骨橋蛋白(OPN)參與骨的形成鈣化過程,并且在正常細胞的信號轉導及腫瘤轉移等方面發揮著重要的作用[6]。正常情況下血循環中不含OPN,在缺血性腦卒中的病理生理過程可見OPN的表達,可作為評價急性腦梗死預后的指標[7]。在急性腦出血病變中也有報道提示會出現OPN水平升高,且為患者預后不良的獨立危險因素[7-8]。另外細胞纖維連接蛋白(cFN)主要經動脈管壁的血管內皮細胞和成纖維細胞分泌,參與眾多心腦血管疾病的發生與發展,cFN水平也與腦出血的病理過程存在內在關聯[9-10]。本研究針對急性基底節出血患者SF、OPN及cFN水平分布特征進行分析,并討論其對預后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2015年1月至2016年6月就診的急性基底節出血患者50例作為急性基底節出血組,選取同期就診的其他類型急性腦出血患者68例作為對照組。收集兩組受試對象一般情況和SF、OPN及cFN水平信息,并隨訪2年；研究分析急性基底節出血患者SF、OPN及cFN水平分布特征,并討論其對隨訪2年不良預后的影響作用。

1.2 方法 受試對象的SF及OPN、cFN水平測定均使用酶聯免疫吸附法(ELISA)完成,SF試劑盒購自北京原子能研究所,批號:201512；OPN試劑盒購自北京原子能研究所,批號:201604；cFN試劑盒購自美國Cusabio公司,批號:09727。分析患者SF、OPN及cFN水平分布特征,同對照組比較,并討論其對預后的影響。SF、OPN及cFN正常醫學參考值水平為男性SF 1.5～20 μg/L，女性SF 1.2～15 μg/L;OPN:45 ng/mL；cFN:(0.231±0.046)ng/mL。SF、OPN及cFN水平在正常醫學參考值范圍均判定為正常,不在正常醫學參考值范圍均判定為異常。

本研究根據美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評估感覺功能、瞳孔反應、意識障礙、運動系統受累等,進而評估腦血管疾病患者的神經功能,NIHSS 評分越高,腦出血患者的預后越差。全部患者隨訪2年,根據改良Rankin評分表(mRS)對患者生活能力進行評價,其中mRS評分≤2分為預后良好,mRS評分>2分為預后不良。

2 結 果

2.1 兩組受試對象一般情況比較 急性基底節出血組50例患者,平均年齡為(67.83±9.72)歲,其中老年人占58.00%,男性患者所占比例為54.00%；對照組68例患者,平均年齡為(68.06±8.44)歲,其中老年人占57.35%,男性患者所占比例為57.35%；兩組研究對象出血量和神經功能損傷程度均以中等程度的患者所占比例居多，組間基本情況均衡可比。見表1。

表1 兩組一般情況及急性基底節出血患者病情分布特征

2.2 兩組SF、OPN及cFN水平比較 本研究中急性基底節出血組SF、OPN及cFN水平顯著高于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組SF、OPN及cFN水平異常的例數與預后不良的單因素分析 研究隨訪全部患者2年,根據mRS對患者生活能力進行評價,其中mRS評分≤2分為預后良好,mRS評分>2分為預后不良。然后進行患者SF、OPN及cFN水平異常的例數與預后不良的單因素分析，可以看出急性基底節出血組中預后不良患者的SF、OPN及cFN水平異常的例數顯著多于其正常的例數,差異有統計學意義(P<0.05)；對照組中預后不良患者的SF、OPN及cFN水平異常的例數也顯著多于其正常的例數,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表2 兩組患者SF、OPN及cFN水平比較

注:與對照組比較,*P<0.05。

2.4 急性基底節出血患者SF、OPN及cFN水平分布對預后的生存曲線分析 選擇Kaplan-Meier檢驗法對不同組別的復發率進行比較,由于本研究在數據整理階段已經排除患者因其他疾病導致的截尾事件發生,故認為此處的研究不包含刪失病例。按照急性基底節出血患者SF、OPN及cFN水平均值分別為(44.28±2.47)μg/L、(12.03±3.66)ng/mL及(3.22±0.70)ng/mL,將所有患者分為高、低水平兩組。總體來說隨訪整個階段SF、OPN及cFN高水平患者的總生存期(OS)、無進展生存期(PFS)均短于低水平患者,差異有統計學意義(P<0.05),見圖1。在此基礎上將SF、OPN及cFN水平引入COX比例風險回歸模型進行多因素分析,結果顯示SF、OPN及cFN水平均為急性基底節出血患者出現不良事件的獨立影響因素(P<0.05),見表4。

表3 兩組患者SF、OPN及cFN水平異常的例數與預后不良的單因素分析(n)

注:與預后不良患者的SF/OPN/cFN正常例數比較,*P<0.05。

注:A表示SF水平與急性基底節出血患者的生存函數,B表示OPN水平與急性基底節出血患者的生存函數,C表示cFN水平與急性基底節出血患者的生存函數。
圖1 SF、OPN及cFN水平與急性基底節出血患者的生存曲線分析

表4 急性基底節出血患者預后的多因素分析結果

3 討 論

隨著我國老齡化趨勢的加快,高血壓患病的人數及高血壓性腦出血的發病率和患病率表現為逐年增高趨勢,嚴重威脅人群健康；急性腦出血中85%發生于基底節區,是高致殘率、致死率的類型[11-12]。臨床可見發病后患者因為腦組織缺氧缺血、血腫等而引起的顱內壓增高、繼發性腦水腫，還會進一步加重神經功能惡化[10-13]。

既往研究提示,腦出血患者SF水平變化具有臨床意義[5]。本研究中急性基底節出血組SF水平高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。急性基底節出血患者SF水平為(44.28±2.47)μg/L。急性基底節出血組預后不良患者中SF、OPN及cFN水平異常的例數均顯著多于其正常的例數,差異均有統計學意義(P<0.05)。研究發現,SF的升高可以誘導大量的粒細胞集落刺激因子生成,而胰島素樣生長因子(IGF1)介導了該信號過程；同時IGF1可以介導 exoS及exoU基因組織上皮和間充質間的相互作用。此外,膜微孔蛋白基因ITGB1及ITGB5缺失及碳青霉烯水解酶的產生可能也與這種通路存在一定的協同效應,由于膜孔蛋白在協同相應的信使發揮作用的過程中受到啟動基因的影響,而這種影響直接表現為基因編碼蛋白活性的上升(多數細菌耐藥發生的機制)或者下降,從細胞生物學的角度解釋了急性基底節出血患者預后狀況惡化趨勢的根本原因[12]。

國內外均有研究提示急性基底節腦出血導致的腦卒中患者血清cFN水平與患者的出血量之間存在相關性,cFN與病情轉歸也同時具有緊密關聯[10-13],提示血清cFN水平可以作為判斷腦出血患者病情嚴重程度的臨床指標。也有研究提示顱內出血患者血清OPN水平明顯增高,與其參與了導致顱內出血的病理生理過程有關。動物實驗表明重組OPN通過減少Stat1磷酸化水平下調iNOS表達,進而激活基質金屬蛋白酶9(MMP-9)等發揮血腫周邊區域神經元細胞的保護作用。本研究中對比急性基底節出血與其他類型急性腦出血患者的血清OPN和cFN水平,可見急性基底節出血患者血清OPN水平為(12.03±3.66)ng/mL,cFN水平為(3.22±0.70)ng/mL，均高于其他類型急性腦出血患者。由于OPN對淋巴細胞的趨化作用,OPN水平的升高可使的局部炎性反應的程度有所加強,從而加速內膜斑塊形成與脂質沉積作用,清除平滑肌細胞內膽固醇的速度減慢,從而加速動脈粥樣硬化病灶的形成與發展[13]。此外,cFN水平還有助于輔助判斷血小板功能,對于了解凝血狀態及出血風險預判有指導價值,同時cFN能夠較早地對血小板功能、數量進行監測,可以反映樣本血液從凝血塊形成直到纖維溶解的全過程,故對于腦血管疾病防治的意義重大。

4 結 論

患者的SF、OPN及cFN水平均同急性基底節出血患者的病情和預后存在關聯,可在臨床上指導患者診療,以利于改善預后。