高原地區COPD急性加重期與穩定期患者血栓前標志物的檢測及臨床意義

李滿桂,李生梅,解承娟,仲海娟,祁云清

(青海紅十字醫院檢驗科,青海西寧810000)

高原地區慢性阻塞性肺疾病(COPD)發病率較高，COPD在這種特殊的自然環境下已成為高原地區的常見病、多發病。秋冬季節和春季是COPD患者容易復發的高峰季節，COPD急性加重期(AECOPD)患者明顯增多。已有研究證實，在AECOPD發生、發展的過程中，機體的凝血系統和纖溶系統功能會發生嚴重的紊亂，血液處于高凝狀態,常有微血栓形成。王辰等[1]報道，肺源性心臟病急性加重期尸檢肺小動脈血栓的發現率為89.8%,且皆為肺小動脈原位血栓形成,而非血栓栓塞。及時反映機體的凝血纖溶功能，不僅能夠幫助醫護人員掌握患者機體功能，而且能夠為AECOPD血栓前狀態的診斷治療給出重要的指標[2]。目前，臨床上常采用分析患者血漿纖維蛋白原水平來判斷患者的凝血纖溶情況[3]，而凝血酶是纖維蛋白原轉變的關鍵酶，所以，通過測定血漿中凝血酶的水平，也能反映機體的凝血功能情況[4]。從機體凝血纖溶系統的發展看，凝血酶抗凝血酶復合物(TAT)能夠最早反映機體凝血酶的生成情況及機體的凝血功能狀態；纖溶酶-α2纖溶酶抑制劑復合物(PIC)是機體纖溶系統啟動的標志物，能夠迅速反映機體的纖溶功能狀態；血栓調節蛋白(TM)能夠反映機體內皮細胞損傷情況和AECOPD的形成密切相關；組織型纖溶酶原激活物-抑制劑復合物(t-PAIC)能夠反映纖溶系統的進展情況，更加動態、全面地反映機體的纖溶功能[5-6]。目前，已有相關研究表明這4個血栓前標志物在AECOPD，機體處于高凝狀態中有重要的檢測價值[7-10]，但是對于TAT、PIC、TM、t-PAIC與AECOPD的關系，缺乏具體的臨床數據。本研究分析血栓前標志物和AECOPD患者血栓前狀態的關聯，通過對AECOPD患者的TAT、PIC、TM、t-PAIC進行檢測并與COPD穩定期患者進行對比分析，探究出血栓前標志物在判斷 AECOPD患者血栓前狀態中的檢測價值和變化情況，為臨床應用提供更加具體的數據支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院急診內科2017年11月至2018年8月的AECOPD住院患者120例(實驗組)，年齡47～85歲，平均(61.55±5.68)歲，其中男性79例，女性41例。納入標準：(1)患者符合AECOPD臨床診斷標準；(2)發病后6 h內進入本院進行治療；(3)排除合并其他臟器重要損傷的患者；(4)排除合并其他系統栓塞的患者；(5)患者在進行本研究1個月前未服用任何能夠影響凝血系統活性的藥物。選取同期COPD穩定期患者120例作為對照組，年齡51～80歲，平均(59.52±5.23)歲，其中男性78例，女性42例。實驗組和對照組的一般臨床資料對比，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有急性加重期患者和穩定期患者均簽署本研究的知情同意書，本研究已經通過醫院倫理委員會審批。

1.2 方法

1.2.1 標本采集 在對照組和實驗組患者入院后，立即采用2.0%枸櫞酸鈉抗凝管抽取全血共2 mL。充分混勻后，用離心機1 500×g，離心20 min，分離上層血漿置于新的離心管中，再使用離心機1 500×g，離心20 min，分離出血漿，所有樣本在離心分離后30 min內放入-80 ℃的冰箱中保存，待所有樣本收齊后進行剪裁。

1.2.2 檢測方法 對照組和實驗組采用化學發光酶聯免疫法測定TAT、PIC、TM、t-PAIC水平，儀器采用Sysmex HISCL-800化學發光儀，試劑為配套的化學發光試劑，所有操作方法按照使用說明書步驟進行。

1.3 觀察指標 檢測兩組患者的TAT、PIC、TM、t-PAIC水平并進行比較分析。通過對COPD穩定期和AECOPD患者測定結果的分析，以靈敏度為縱坐標，以(1-特異度)為橫坐標，繪制各血栓前標志物的受試者工作特征曲線(ROC曲線)，通過曲線觀察各指標的ROC曲線下面積(AUC)、cut-off值、靈敏度、特異度等，通過各指標來判斷各血栓前標志物對AECOPD血栓前狀態的診斷效能。AECOPD患者的各血栓前標志物水平高于cut-off值的例數/總例數來表示該指標的診斷陽性率。

2 結 果

2.1 兩組血栓前標志物指標檢測結果比較 實驗組AECOPD患者各項指標均顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組血栓前標志物各指標檢測結果比較

注：與對照組比較，*P<0.05。

2.2 各血栓前標志物指標的ROC曲線分析 ROC曲線顯示，血栓前標志物TAT、PIC、TM、t-PAIC對AECOPD均具有一定的診斷價值，其中PIC的AUC最高，診斷效能最大，TM的靈敏度最高，PIC的特異度最高。見圖1和表2。

2.3 AECOPD患者診斷陽性率 所有AECOPD患者中，伴發靜脈血栓患者60例。TAT檢測值高于其cut-off值的患者為49例，診斷陽性率為86.7%；PIC檢測值高于其cut-off值的患者為44例，診斷陽性率為73.3%；TM檢測值高于其cut-off值的患者為54例，診斷陽性率為90.0%；t-PAIC檢測值高于其cut-off值的患者為35例，診斷陽性率為58.3%。所有指標中，TM的診斷陽性率最高。

表2 各血栓前標志物指標的ROC曲線分析

圖1 不同血栓前標志物指標的ROC曲線

3 討 論

AECOPD特征表現為氣道、肺血管及肺實質的慢性炎癥，慢性缺氧因肺內通氣/血流比例失衡所致，可使紅細胞繼發增多、血液黏滯度繼發增高，引發高度黏稠、高度聚集甚至形成微血栓[11]。當處于AECOPD時，患者肺毛細血管內皮處于損傷狀態，內皮下膠原被暴露，血小板發生黏附、聚集性增強，造成體內過度消耗血小板，大量的活性物質、大量的炎癥介質可被釋放，機體凝血進一步得到促進，引發血栓產生。AECOPD的發病率逐年升高，已經成為危及人們生命的重大疾病之一[12]。已有研究證實，在AECOPD發生發展的過程中，機體的凝血系統和纖溶系統功能會發生嚴重的紊亂[13]。血栓前狀態是多因素引起的止血、凝血和抗凝系統失調的一種病理過程。循證醫學研究顯示，大多數疾病發生以后，患者的血栓前狀態各項指標出現異常。主要表現為血小板活性增強、聚集性增加、內皮細胞受損，凝血和纖溶系統失去平衡[14]。有研究顯示，血栓前狀態可能是多種疾病發生、發展的共同病理機制之一，血栓前狀態若不能及時糾正可能會促進血栓形成，該狀態在臨床疾病中普遍存在，并在病情進展過程中起到至關重要的作用[15]。本研究主要是針對高原地區，海拔2 300 m左右氣候下，患有缺氧性疾病COPD的患者在高海拔、缺氧環境中急性發作后的檢測結果，比平原地區AECOPD患者檢測結果稍偏高[16]，說明血栓前標志物TAT、PIC、TM 、t-PAIC對高原地區AECOPD患者有更好的臨床價值，可以更好地評估AECOPD患者發生血栓的可能性。

目前的眾多研究已證實TM在凝血調節、炎癥及腫瘤發展等過程中的重要作用[17]。 TAT被認為是凝血系統激活的敏感標志物，可直接反映凝血酶產生及抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)的消耗，在正常情況下，TAT與AT-Ⅲ 呈動態平衡，彌散性血管內凝血時體內凝血和抗凝血系統均被激活致使血漿TAT水平明顯增高。t-PAIC是組織纖溶酶原激活物(t-PA)被抑制的生理產物，有助于了解體內纖溶酶原活化的抑制情況。t-PA的水平與纖溶酶原的轉化相關，其臨床意義優于作為纖溶功能儲備的纖溶酶原定量，纖溶酶原水平能夠反映是否有足夠的纖溶能力。研究表明，在反映機體纖溶功能時t-PAIC比纖溶酶原激活物抑制劑(PAI)-1更可靠。活化的t-PA會被PAI抑制，形成t-PAIC復合物，而活化的纖溶酶與α2纖溶酶抑制劑復合形成PIC[16]。由此可見，以上指標為血栓形成過程中的重要標志物。本研究實驗組TAT、PIC、TM、t-PAIC水平與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。

4 結 論

綜上所述，AECOPD血栓前狀態患者的血栓前標志物的水平變化可以作為診斷AECOPD血栓前狀態的一項實驗室依據，尤其在高原地區，更為明顯。分析高原地區COPD患者體內上述指標變化與病情進展存在的關系，進一步討論、確定出AECOPD患者發生血栓的預警檢測數值、制定出早期的干預血栓發生的方案和觀察治療療效的方案，可以預防很多AECOPD患者因血栓而死亡，延長許多COPD患者壽命，為高原地區人民造福。