血清Tg、TNF-α、HMGB1聯合檢測診斷甲狀腺腺瘤的臨床意義

劉權忠,付遠飛,賈 佩

(重慶醫科大學附屬南川人民醫院耳鼻咽喉科，重慶 408400)

甲狀腺腺瘤是甲狀腺最常見的良性腫瘤，好發于中青年女性，大部分患者無癥狀，隨著腫瘤逐漸增大壓迫周圍組織后出現呼吸困難、吞咽困難等癥狀；如不及時治療，將嚴重影響患者的生活質量。有研究報道，全球甲狀腺腺瘤的發病率呈逐年增長趨勢[1]。超聲、CT 等檢查方式在甲狀腺腺瘤的診斷中發揮了重要作用，但其易受圖像特征、分辨率等因素的影響，出現誤診、漏診[2]。因此，對甲狀腺腺瘤患者盡早診治，對改善患者生存質量至關重要。血清甲狀腺球蛋白(Tg)是由甲狀腺濾泡上皮細胞合成的一種糖蛋白復合物，其已成為當前診斷甲狀腺疾病的重要指標[3-4]。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是單核巨噬細胞分泌的炎癥細胞因子，其具有抑制腫瘤細胞凋亡，促進腫瘤細胞由G1期向S期進展功能，從而增加了腫瘤病灶的血供，促進了腫瘤的發生、發展[5]。高遷移率族蛋白B1(HMGB1)是一種保守的非組DNA 結合蛋白，其通過調控細胞的增殖凋亡、侵襲轉移，來誘導腫瘤微環境的形成[6-7]。目前，關于血清Tg、TNF-α和HMGB1聯合檢測診斷甲狀腺腺瘤的研究較少。因此，本研究旨在分析血清Tg、TNF-α和HMGB1檢測在甲狀腺腺瘤中的價值，為其診斷和治療提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016—2019年本院耳鼻咽喉科收治的甲狀腺腺瘤患者60例(實驗組)，甲狀腺腺瘤病理上分為甲狀腺濾泡狀腺瘤(39例)和甲狀腺乳頭狀囊性腺瘤(21例)，其中男性16例，女性44例；年齡26～71歲，平均(41.6±1.73)歲；體質量指數(BMI)<24 kg/m222例，BMI≥24 kg/m238例。實驗組根據腫瘤不同直徑分為直徑>2 cm 38例和直徑≤2 cm 22例患者。健康志愿者60例作為對照組，其中男性21例，女性39例；年齡28～72歲，平均(43.1±2.06)歲；BMI<24 kg/m226例，BMI≥24 kg/m234例。兩組受試者的性別、年齡、BMI比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入標準：(1)實驗組術后病理均證實為甲狀腺腺瘤；(2)術前未接受抗腫瘤藥物治療。排除標準：(1)既往有甲狀腺局部手術病史者；(2)有其他器官惡性腫瘤病史者；(3)有心腦血管、肝、腎等部位疾病者；(4)存在甲狀腺炎等甲狀腺疾病者。

1.2 方法 實驗組患者分別在術前3 d及術后2周抽取外周靜脈血5 mL，分離血清，-20 ℃凍存。對照組于入組時抽取外周靜脈血5 mL，分離血清，-20 ℃凍存。采用貝克曼庫爾特化學發光法檢測實驗組、對照組血清Tg水平，酶聯免疫吸附劑試驗(ELISA)法檢測血清TNF-α和HMGB1水平。

1.3 觀察指標 比較兩組Tg、TNF-α、HMGB1水平差異，比較實驗組患者術前及術后檢測的Tg、TNF-α、HMGB1水平；比較不同腫瘤直徑、不同腫瘤病理類型檢測的Tg、TNF-α、HMGB1水平。檢測Tg、TNF-α、HMGB1單獨和聯合檢測時診斷甲狀腺腺瘤的靈敏度和特異度。正常參考值：TNF-α 8～500 pg/mL、Tg 1.4～78.0 ng/mL、HMGB1≤10 μg/L[8-10]。

2 結 果

2.1 實驗組與對照組血清Tg、TNF-α、HMGB1水平比較 實驗組患者血清Tg、TNF-α、HMGB1水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。實驗組患者術前血清Tg、TNF-α、HMGB1水平分別與術后血清Tg、TNF-α、HMGB1水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表1 實驗組與對照組血清Tg、TNF-α、HMGB1水平比較

表2 實驗組患者血清Tg、TNF-α、HMGB1水平術前與術后比較

2.2 實驗組腫瘤不同直徑狀態下血清Tg、TNF-α、HMGB1水平比較 實驗組腫瘤直徑大于2 cm的患者血清Tg水平高于腫瘤直徑小于或等于2 cm患者血清Tg水平，差異有統計學意義(P<0.05)；腫瘤直徑小于或等于2 cm患者血清TNF-α、HMGB1水平低于腫瘤直徑大于2 cm患者血清TNF-α、HMGB1水平，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

2.3 實驗組術后不同腫瘤病理類型患者血清Tg、TNF-α、HMGB1水平比較 實驗組術后甲狀腺濾泡狀腺瘤患者血清Tg、TNF-α、HMGB1水平與甲狀腺乳頭狀囊性腺瘤患者血清Tg、TNF-α、HMGB1水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表3 實驗組腫瘤不同直徑狀態下血清Tg、TNF-α、HMGB1水平的比較

2.4 血清Tg、TNF-α、HMGB1水平對甲狀腺腺瘤的預測價值分析 血清Tg的AUC為0.725(95%CI為0.531～0.919，P=0.048)，靈敏度和特異度分別為75.8%和58.2%；TNF-α的AUC為0.753(95%CI為0.578～0.927，P=0.026)，靈敏度和特異度分別為80.4%和67.8%；HMGB1的AUC為0.750(95%CI為0.565～0.935，P=0.028)，靈敏度和特異度分別為78.4%和64.1%；聯合測定的AUC為0.815(95%CI為0.621～0.979，P=0.008)，靈敏度和特異度分別為91.2%和84.7%，見表5及圖1。

表4 實驗組術后不同腫瘤病理類型患者血清Tg、TNF-α、HMGB1水平比較

表5 血清Tg、TNF-α、HMGB1單獨及聯合檢測對甲狀腺腺瘤的輔助診斷價值

注：-無數據。

圖1 血清Tg、TNF-α、HMGB1單獨及聯合檢測診斷甲狀腺腺瘤的ROC曲線

3 討 論

甲狀腺腺瘤是起源于甲狀腺濾泡細胞的良性腫瘤；病程進展緩慢，多數為單發，占甲狀腺腫瘤的70%～80%[11-12]。甲狀腺腺瘤如未及時發現及治療有誘發甲狀腺功能亢進和惡變的可能。針刺病理學檢查是甲狀腺腺瘤最佳診斷方法，但細針穿刺活檢具有創傷性，且術中受患者的依從性及檢查受操作者技術水平的影響，往往穿刺診斷效果欠佳。因此，尋找一種檢測方便、創傷小且診斷價值高的血清標志物對甲狀腺腺瘤及時治療至關重要。

Tg是一種相對分子質量約為660×103的糖蛋白，主要由甲狀腺細胞合成并釋放到甲狀腺濾泡腔內[13]。在正常生理狀態下，Tg水平較低，且受到促甲狀腺激素(TSH)調控[14]。血清Tg水平升高與甲狀腺結節的病情變化密切相關[15]。也有研究報道術前血清Tg水平可作為甲狀腺結節惡變的預測因子[13]。TNF-α作為一種促炎細胞因子，具有多種生物活性。TNF-α對預測惡性腫瘤的術后復發具有重要意義。TNF-α是各種腫瘤發生、增殖，血管生成和轉移的重要因素，對腫瘤具有促進作用[16]。同時，TNF-α也具有抗腫瘤作用，導致腫瘤細胞壞死，并且可抑制腫瘤血管形成，從而影響腫瘤細胞膜的滲透性，導致細胞凋亡。有研究表明，TNF-α可以對腫瘤的血管內皮細胞造成損傷，導致血管破裂，功能障礙或血栓形成；可阻止局部血液流向腫瘤組織而導致的出血或缺氧性壞死[16-17]。HMGB1作為一種非組蛋白，對DNA具有非特異性親和力。它可以穩定核小體結構，并可參與DNA復制、轉錄和修飾[18]。在非惡性細胞中，HMGB1主要存在于細胞核內。HMGB1也被認為與腫瘤發生、發展密切相關[18]。HMGB1作為腫瘤細胞的關鍵調節因子，與機體免疫、炎癥、代謝、增殖、血管生成、細胞凋亡、自噬、侵襲和轉移等有關[19]。HMGB1通過調節多種信號通路，在促進細胞存活和死亡方面發揮重要作用，包括增殖、自噬、炎癥、侵襲和轉移。HMGB1在多種類型的惡性腫瘤中呈現高表達[20]。當前，關于甲狀腺腺瘤的早期診斷臨床缺乏準確的檢測指標。因此，通過檢測血清Tg、TNF-α、HMGB1水平來判斷其對甲狀腺腺瘤臨床診斷價值，具有重要意義。

本研究結果表明，實驗組患者檢測的血清Tg、TNF-α、HMGB1水平高于對照組，且實驗組患者術前血清Tg、TNF-α、HMGB1水平高于術后，差異均有統計學意義(P<0.05)，表明血清Tg、TNF-α、HMGB1對甲狀腺腺瘤的診斷有一定價值；腫瘤直徑大于2 cm的患者檢測的血清Tg、TNF-α、HMGB1水平高于腫瘤直徑小于或等于2 cm患者，差異有統計學意義(P<0.05)，表明甲狀腺腺瘤的直徑越大，血清Tg、TNF-α、HMGB1水平越高，診斷為甲狀腺腺瘤的價值越高；濾泡狀腺瘤患者檢測的血清Tg、HMGB1水平高于乳頭狀囊性腺瘤患者，濾泡狀腺瘤患者檢測的血清TNF-α水平低于乳頭狀囊性腺瘤患者，差異均無統計學意義(P>0.05)，表明血清Tg、TNF-α、HMGB1水平對診斷甲狀腺腺瘤不同病理類型無意義。本研究用ROC曲線評估了血清Tg、TNF-α、HMGB1水平診斷甲狀腺腺瘤的可行性，結果顯示血清Tg、TNF-α、HMGB1聯合檢測診斷甲狀腺腺瘤的靈敏度和特異度優于三者單獨檢測，血清Tg、TNF-α、HMGB1單獨檢測時AUC均大于0.5，說明血清Tg、TNF-α、HMGB1均有早期診斷甲狀腺腺瘤的價值。但是，血清Tg、TNF-α、HMGB1聯合檢測更有利于甲狀腺腺瘤的早期診斷和鑒別診斷，更有利于實現腫瘤早發現、早診斷、早治療的目的。

4 結 論

綜上所述，腫瘤直徑越大，血清Tg、TNF-α、HMGB1水平越高，診斷為甲狀腺腺瘤可能性越大；血清Tg、TNF-α、HMGB1聯合檢測診斷甲狀腺腺瘤的靈敏度和特異度好，對甲狀腺腺瘤的早期診斷具有臨床輔助價值。