參附注射液對心臟驟停心肺復蘇術后患者臟器功能保護作用研究

饒 欣，閆 寒，高增升，李 勇，馮順易，支海君，馬云杰，王 博，蘇雪地

近年隨著慢性疾病發病率的升高、工作壓力的增大及生活節奏的加快，心源性猝死發病率及病死率逐年升高，報道顯示心源性猝死患者住院期間病死率高達90%，50%的患者死于確診后48 h內[1]。心臟驟停是心源性猝死的主要病因，指心臟射血功能突然停止、動脈搏動及心音消失、全身各器官嚴重缺血缺氧[2]。目前心肺復蘇是處理心臟驟停的主要急救措施，能促進器官缺血再灌注，減輕組織缺血缺氧損傷，從而恢復機體正常功能[3-4]。心臟驟停心肺復蘇成功患者救治前全身血液供給停滯，多臟器缺血缺氧，基礎代謝障礙，致部分組織出現不可逆性損傷；加之患者心肺復蘇后因血流重新灌注，致大量釋放多種自由基和炎性因子進入血液循環和組織中，出現組織細胞彌漫性損傷甚至發展為心臟驟停后綜合征[5-6]。故對心臟驟停心肺復蘇術后患者的臟器功能保護尤為重要[7]，臨床亟需尋找能在心肺復蘇后保護心臟驟停患者臟器功能并改善預后的治療藥物。研究發現，參附注射液對心臟驟停心肺復蘇后患者具有一定的臟器功能保護作用，可減輕心肌缺血再灌注損傷，進而改善患者預后[8]。基于此，本研究旨在觀察參附注射液對心臟驟停心肺復蘇術后患者臟器功能的保護作用及對預后的影響。

1 對象與方法

1.1 納入及排除標準

1.1.1 納入標準：①符合“2015美國心臟學會心肺復蘇及心血管急救指南更新”[9]中心臟驟停診斷標準；②年齡18～70歲，性別不限；③經心肺復蘇后自主循環恢復，且恢復時間>48 h；④患者家屬知情同意并簽署知情同意書；⑤治療依從性良好；⑥臨床資料完整。

1.1.2 排除標準：①伴惡性腫瘤；②伴終末期心臟病；③家屬提前終止治療；④心、肺、腦、腎等多臟器功能衰竭無法逆轉；⑤伴多種外傷并發癥；⑥伴感染和急慢性炎癥；⑦伴心律失常；⑧心肺復蘇成功存活<48 h；⑨臨床資料欠缺。

1.2 對象及分組 選取我院2017年3月—2018年6月急診重癥監護室收治的符合上述納入及排除標準的心臟驟停心肺復蘇成功患者83例，其中男51例，女32例；年齡18～65(51.8±7.6)歲；自主循環恢復時間2～5(4.30±0.21)min；心臟驟停原因：急性心肌梗死27例，腦血管疾病22例，肺源性疾病13例，藥物中毒9例，電擊傷5例，其他7例。83例根據心臟驟停心肺復蘇術后治療方法的不同分為觀察組43例和對照組40例。兩組性別、年齡、自主循環恢復時間等一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經醫院倫理委員會審批同意。

1.3 判斷標準 自主循環恢復：可觸及大動脈搏動，收縮壓>60 mmHg；存活：有自主心律，收縮壓>90 mmHg，有自主呼吸，且持續時間>48 h[10]。

1.4 治療方法 兩組確診心臟驟停后，立即參照“2015美國心臟協會心肺復蘇及心血管急救指南核心更改解讀”[11]給予常規胸外心臟按壓、除顫、氣管插管，亞低溫腦保護、心電監護呼吸機輔助呼吸，多巴胺+去甲腎上腺素強心、升壓，糾正水電解質、酸堿平衡紊亂，抗感染、營養支持等常規治療，均在心臟驟停5 min內開始行有效心肺復蘇并恢復自主循環。觀察組在上述治療基礎上使用參附注射液，心臟驟停搶救時立即予參附注射液(華潤三九藥業有限公司生產，國藥準字Z20043117)20 ml，每隔15 min注射1次，共5次；次日改為參附注射液50 ml+0.9%氯化鈉注射液250 ml每日1次靜脈滴注，連續治療3～7 d，直至病情穩定。兩組心肺復蘇成功后建立靜脈通路針對病因給予針對性治療。

表1 不同方法治療的心臟驟停心肺復蘇術后兩組一般資料比較

注：觀察組為常規救治聯合參附注射液治療的心臟驟停心肺復蘇術后患者，對照組為常規救治的心臟驟停心肺復蘇術后患者；A為自主循環恢復時間

1.5 觀察指標

1.5.1 炎性因子：于兩組心肺復蘇成功即刻及治療后24、48 h時采集靜脈血5 ml，1000 r/min離心后取上清，應用7170型全自動生化分析儀(武漢盛世達醫療設備有限公司生產)采用放射免疫法檢測C反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平，相關試劑盒購自南京建成科技有限公司。

1.5.2 腦及肺功能損傷指標：于兩組心肺復蘇成功即刻及治療后24、48 h時采集靜脈血5 ml，1000 r/min離心取上清，使用MK3型全自動酶標儀采用酶聯免疫吸附法檢測神經元特異性烯醇化酶，相關試劑盒購自濟南科翔實驗儀器有限公司；使用Premier3000型血氣分析儀(美國實驗儀器公司生產)測定動脈氧分壓和吸入氧濃度百分比，計算二者比值即為氧合指數。

1.5.3 心肌損傷指標：于兩組心肺復蘇成功即刻及治療后24、48 h時采集靜脈血5 ml，1000 r/min離心后取上清，應用7170型全自動生化分析儀(武漢盛世達醫療設備有限公司生產)采用酶聯免疫吸附法檢測心肌型肌酸激酶同工酶(CK-MB)，相關試劑盒購自武漢盛世達醫療設備有限公司；應用免疫分析儀(上海凱創生物技術有限公司生產)采用化學發光法檢測肌鈣蛋白T(cTnT)，相關試劑盒購自上海凱創生物技術有限公司。

1.5.4 肝腎功能指標：于兩組心肺復蘇成功即刻及治療后24、48 h時采集靜脈血5 ml，1000 r/min離心后取上清，應用7170型全自動生化分析儀(武漢盛世達醫療設備有限公司生產)采用酶聯免疫吸附法測定血清天冬氨酸轉氨酶(AST)、丙氨酸轉氨酶(ALT)及血肌酐(Cr)、尿素(BUN)水平，相關試劑盒購自武漢盛世達醫療設備有限公司。

1.5.5 1個月生存率：兩組均隨訪1個月或截止至患者死亡，統計兩組1個月生存率。

2 結果

2.1 兩組炎性因子比較 兩組復蘇成功即刻CRP和TNF-α水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組復蘇成功后24、48 h CRP和TNF-α水平均較復蘇成功即刻升高，且復蘇成功后48 h上述指標升高更為明顯(P<0.05或P<0.01)；觀察組復蘇成功后24、48 h CRP和TNF-α水平均低于對照組同時間(P<0.05)。見表2。

表2 不同方法治療的心臟驟停心肺復蘇術后兩組治療前后炎性因子比較

注：觀察組為常規救治聯合參附注射液治療的心臟驟停心肺復蘇術后患者，對照組為常規救治的心臟驟停心肺復蘇術后患者；CRP為C反應蛋白，TNF-α為腫瘤壞死因子α；與復蘇成功即刻比較，aP<0.05，bP<0.01；與復蘇成功后24 h比較，cP<0.05，dP<0.01

2.2 兩組腦、肺功能損傷指標比較 兩組復蘇成功即刻神經元特異性烯醇化酶和氧合指數比較差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組復蘇成功后24、48 h神經元特異性烯醇化酶較復蘇成功即刻降低，氧合指數較復蘇成功即刻升高，且復蘇成功后48 h神經元特異性烯醇化酶降低及氧合指數升高程度更為顯著(P<0.05或P<0.01)；觀察組復蘇成功后24、48 h神經元特異性烯醇化酶均低于對照組同時間，氧合指數均高于對照組同時間，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同方法治療的心臟驟停心肺復蘇術后兩組治療前后腦、肺功能損傷指標比較

注：觀察組為常規救治聯合參附注射液治療的心臟驟停心肺復蘇術后患者，對照組為常規救治的心臟驟停心肺復蘇術后患者；與復蘇成功即刻比較，aP<0.05，bP<0.01；與復蘇成功后24 h比較，cP<0.05

2.3 兩組心肌損傷指標比較 兩組復蘇成功即刻CK-MB、cTnT水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組復蘇成功后24、48 h CK-MB、cTnT水平均降低，且復蘇成功后48 h CK-MB、cTnT降低程度更為顯著(P<0.05或P<0.01)；觀察組復蘇成功后24、48 h CK-MB、cTnT水平均低于對照組同時間(P<0.05)。見表4。

表4 不同方法治療的心臟驟停心肺復蘇術后兩組治療前后心肌損傷指標比較

注：觀察組為常規救治聯合參附注射液治療的心臟驟停心肺復蘇術后患者，對照組為常規救治的心臟驟停心肺復蘇術后患者；與復蘇成功即刻比較，aP<0.05，bP<0.01；與復蘇成功后24 h比較，cP<0.05，dP<0.01

2.4 兩組肝腎功能指標比較 兩組復蘇成功即刻AST、ALT、Cr、BUN水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組復蘇成功后24、48 h AST、ALT、Cr、BUN水平均降低，且復蘇成功后48 h AST、ALT、Cr、BUN降低程度更為顯著(P<0.05或P<0.01)；觀察組復蘇成功后24、48 h AST、ALT、Cr、BUN水平均低于對照組同時間(P<0.05)。見表5、表6。

表5 不同方法治療的心臟驟停心肺復蘇術后兩組治療前后肝功能指標比較

注：觀察組為常規救治聯合參附注射液治療的心臟驟停心肺復蘇術后患者，對照組為常規救治的心臟驟停心肺復蘇術后患者；與復蘇成功即刻比較，aP<0.05，bP<0.01；與復蘇成功后24 h比較，cP<0.05

2.5 兩組1個月生存率比較 兩組均隨訪1個月或截止至患者死亡，觀察組生存率為76.74%(33/43)高于對照組1個月生存率52.50%(21/40)，差異有統計學意義(χ2=5.358，P=0.021)。

表6 不同方法治療的心臟驟停心肺復蘇術后兩組治療前后腎功能指標比較

注：觀察組為常規救治聯合參附注射液治療的心臟驟停心肺復蘇術后患者，對照組為常規救治的心臟驟停心肺復蘇術后患者；Cr為肌酐，BUN為尿素；與復蘇成功即刻比較，aP<0.05，bP<0.01；與復蘇成功后24 h比較，cP<0.05

3 討論

心臟驟停主要表現為意識消失、呼吸停止、心臟停止跳動、瞳孔擴大等癥狀體征，是引起心源性猝死的主要原因，心肺復蘇術為目前處理心臟驟停的主要措施[12-13]。心臟驟停心肺復蘇術后受心肌缺血和再灌注的雙重危害，心肌缺血，氧自由基增多，增加鈣離子內流，內皮細胞功能損傷，導致心肌損傷；再灌注時過量釋放的氧自由基和炎性因子導致心肌損傷程度持續加重，同時釋放大量的心肌酶進一步加重心肌損傷，導致心肌細胞功能障礙、凋亡，最終造成不可逆性損傷進而嚴重影響患者預后[14]。故保護心臟驟停心肺復蘇術后患者臟器功能，減少臟器不可逆性損傷是改善患者預后的有效手段。

研究發現，參附注射液對心臟驟停心肺復蘇患者心肌及肝腎功能具有一定保護作用，且能顯著改善患者預后[15-17]。參附注射液是由紅參和附子經現代提取、純化技術而得的靜脈制劑，主要成分為人參皂苷和烏頭堿[18]。人參皂苷可激活細胞內核糖核酸酶活性，增加細胞內核酸合成，促進細胞增殖與代謝，升高細胞內鈣離子濃度，減慢心率，減少心肌氧耗，擴張冠狀動脈和周圍血管，提高心肌泵血功能，有利于保護各臟器功能[19]。烏頭堿具有β受體激動樣作用，可加快房室傳導速度、提高心肌搏動頻率和幅度，增加心肌收縮力，提高臟器循環血量，緩解缺氧損傷。故參附注射液具有“多靶效應”，主要功效有擴張冠狀動脈、改善心肌供血、提高心肌收縮力、降低心肌耗氧量、清除氧自由基、抑制炎性反應，從而減輕細胞損傷并保護各臟器功能[20]。

心臟驟停患者心肺復蘇后因血液再灌注，釋放大量促炎因子，損傷血管內皮細胞，造成各器官功能障礙[21]。CRP和TNF-α是機體主要的炎性因子，通過其血清含量可評價心臟驟停患者細胞損傷程度。報道顯示，心臟驟停心肺復蘇后患者予參附注射液治療，可顯著增強心肌收縮力，降低外周阻力，增加心輸出量，減少心肌再灌注損傷[22]。本結果顯示：兩組復蘇成功后24、48 h CRP和TNF-α水平均較復蘇成功即刻升高，且復蘇成功后48 h上述指標升高更為明顯；觀察組復蘇成功后24、48 h CRP和TNF-α水平均低于對照組同時間，與上述研究結果一致。提示心臟驟停心肺復蘇術后予參附注射液治療，可抑制促炎因子水平，緩解再灌注損傷，從而減輕相關臟器細胞損傷程度。

神經元特異性烯醇化酶是與腦缺血再灌注損傷密切相關的血清因子，主要存在于腦神經細胞中，當腦細胞發生缺血缺氧損傷時，從被破壞的腦細胞中通過血腦屏障進入外周血，檢測其水平可反映神經功能損傷程度[23]。氧合指數是反映肺功能的常用指標[24]。本結果顯示：兩組復蘇成功后24、48 h神經元特異性烯醇化酶較復蘇成功即刻降低，氧合指數較復蘇成功即刻升高，且復蘇成功后48 h神經元特異性烯醇化酶降低及氧合指數升高程度更為顯著；觀察組復蘇成功后24、48 h神經元特異性烯醇化酶均低于對照組同時間，氧合指數均高于對照組同時間。提示心臟驟停心肺復蘇術后予參附注射液治療，可經腦組織保護作用減輕神經損傷，一定程度緩解肺損傷。

心肌損傷是心臟驟停心肺復蘇后患者的主要特征，心臟驟停后機體缺血缺氧，氧自由基升高，鈣離子內流，內皮細胞功能受損，導致心肌功能損傷[25-26]。CK-MB是心肌損傷標志物，監測心肺復蘇后心肌損傷的敏感性較高(高達96%)。cTnT是心臟特異性抗原，心肌損傷后快速釋放入血，亦是評價心肌損傷的特異性標志物。研究發現，參附注射液能有效降低心臟驟停心肺復蘇后患者CK-MB及cTnT水平，有效減輕心肌損傷，保護患者心功能[27]。本研究顯示：兩組復蘇成功后24、48 h CK-MB、cTnT水平均降低，且復蘇成功后48 h CK-MB、cTnT降低程度更為顯著；觀察組復蘇成功后24、48 h CK-MB、cTnT水平均低于對照組同時間。提示心臟驟停心肺復蘇術后采用參附注射液治療，可有效減輕心肌損傷，保護患者心功能。心臟驟停心肺復蘇后機體再灌注損傷可在血液中大量產生氧自由基及炎性因子，造成肝腎等多臟器功能損傷。ALT、AST是反映機體肝功能的常用指標，Cr、BUN是反映機體腎功能的常用指標。研究發現，參附注射液可清除氧自由基，降低肝、腎細胞內氧化應激水平，減輕肝、腎缺血再灌注損傷，有效降低心臟驟停心肺復蘇后患者ALT、AST及Cr、BUN水平，從而保護患者肝腎功能[28]。本結果顯示：兩組復蘇成功后24、48 h AST、ALT、Cr、BUN水平均降低，且復蘇成功后48 h AST、ALT、Cr、BUN降低程度更為顯著；觀察組復蘇成功后24、48 h AST、ALT、Cr、BUN水平均低于對照組同時間。提示心臟驟停心肺復蘇術后采用參附注射液治療，能減輕患者肝腎再灌注損傷，具有一定的肝腎保護作用。

本研究還對患者近期預后進行觀察，兩組均隨訪1個月或截止至患者死亡，結果顯示：觀察組生存率為76.74%高于對照組1個月生存率52.50%。提示心臟驟停心肺復蘇術后采用參附注射液治療，可有效緩解患者病情程度，延長生存期，改善預后。