異甘草酸鎂聯合乙酰半胱氨酸治療藥物性肝損傷患者血清氧化應激指標的改變*

王紅學，朱清靜，張玉娟，毛重山

藥物性肝損傷(drug- induced liver injury，DILI)是由藥物及其代謝產物所引起的肝組織炎性改變[1]，也是最常見的藥物不良反應之一，可導致患者發生急性肝衰竭，甚至死亡。我國人口基數大且藥物品種多，人群普遍存在不規范用藥情況，增加了DILI的發病率[2，3]。異甘草酸鎂是從中藥甘草中提煉而來，主要有效成分為反式甘草酸鎂。應用異甘草酸鎂治療酒精性肝病、慢性病毒性肝炎和化療藥物所致肝損傷均具有良好的治療效果[4]。乙酰半胱氨酸為還原型谷胱甘肽的前體，在國外主要被應用于治療DILI患者，可有效改善預后，促進肝功能恢復，目前國內相關報道仍較少[5，6]。本研究對我院內科收治的100例DILI患者應用乙酰半胱氨酸聯合異甘草酸鎂治療，觀察了血清氧化應激指標的變化情況，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年1月～2017年3月我院內科收治的DILI患者100例，男性53例，女性47例；年齡29～74歲，平均年齡為(48.3±12.1)歲。DILI診斷符合以下①～③條，或④+①～③條中任意2條者：①藥物治療與肝損傷發生有明顯的關聯性；②停止使用藥物后相關血生化指標迅速復常；③排除其他病因所致的肝損傷；④復用藥物后血清ALT水平再次升高至正常值上限2倍或以上[7]。引起肝損傷的相關藥物為抗甲狀腺機能亢進癥藥物25例，抗結核藥物21例，化療藥物24例，抗生素和抗真菌藥物15例，中草藥9例，其他6 例；DILI發生時間為用藥后3～11 d，平均為(5.2±1.3)d。排除標準：①合并病毒性肝炎患者和(或)酒精性脂肪肝患者；②合并惡性腫瘤等消耗性疾病患者；③合并自身免疫性肝炎、肝硬化和肝豆狀核變性患者。采用隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組，每組各50例。兩組性別、年齡、病程和肝功能指標等一般資料均衡性比較，無統計學差異(P>0.05)，具有可比性?；颊吆炇鹬橥鈺?，本研究經我院醫學倫理委員會審核并通過。

1.2 治療方法 在明確DILI診斷后，立即停用相關藥物，給予補液、營養支持等對癥治療，并指導患者食物攝入和休息[8]。在對照組，給予異甘草酸鎂(正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20051942)0.15加入5%葡萄糖溶液中靜脈滴注，1次/d；在觀察組，在對照組治療的基礎上，給予乙酰半胱氨酸(阿思欣泰注射液，杭州民生藥業有限公司，國藥準字H20051788)8.0加入5% 葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，1次/d。兩組均持續治療4周。

1.3 指標檢測 使用日立7100生化分析儀檢測肝功能指標；采用微量法測定血清丙二醛(malonaldehyde，MDA，Sinobestbio)；采用鄰苯三酚法測定血清超氧化物岐化酶(superoxide dismutase，SOD，北京百奧泰康生物技術有限公司)；采用速率法測定血清谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px，南京澳林生物科技有限公司)；采用ELISA 法檢測白介素-6(interleukin-6，IL-6，上海酶聯生物科技有限公司)；采用膠體金法檢測血清降鈣素原(procalcitonin，PCT，北京熱景生物技術有限公司)。

2 結果

2.1 兩組肝功能指標變化的比較 在治療前，兩組血清肝功能指標無統計學差異(P>0.05)；在治療后，觀察組血清TBIL、AST、ALT和GGT水平顯著低于對照組(P<0.05，表1)。

表1 兩組血清肝功能指標水平比較

與對照組比，①P<0.05

2.2 兩組血清氧化應激指標和炎癥因子水平比較 治療前，兩組血清MDA、SOD、GSH-Px及IL-6和PCT水平無統計學差異(P>0.05)；治療后，觀察組血清MDA、IL-6、PCT水平顯著低于，而血清SOD和GSH-Px水平顯著高于對照組(P<0.05，表2)。

表2 兩組血清氧化應激指標和炎癥因子水平比較

與對照組比，①P<0.05

3 討論

肝臟是藥物代謝的重要器，因此易產生藥物性損傷。已知全球有超過1100 種上市藥物具有潛在的肝毒性[10]。此外，我國人群還普遍存在中草藥無害的概念，而實際上中草藥成分復雜，長時間不合理地服用極易導致DILI。據報道，我國 DILI 發病率呈上升趨勢，DILI在藥物反應性疾病中占比約為15%，超過20%急性肝損傷由DILI 引起[11]。其發病機制比較復雜，主要包括直接肝毒性和特質性肝毒性(藥物代謝酶系統功能異常或內質網應激等)[13]，臨床通過停用導致DILI的藥物及護肝治療對患者病情進行控制，但目前DILI的臨床治療尚缺乏特效藥物。而護肝藥物應用應盡量簡化且選擇治療效果確切的藥物，因此護肝藥物聯用的有效性尚待研究。本研究在對照組采用異甘草酸鎂治療，而觀察組在對照組治療的基礎上加用乙酰半胱氨酸聯合治療。DILI主要臨床癥狀為乏力、納差、惡心、嘔吐及上腹部飽脹不適等。本研究在應用藥物護肝治療2周后，肝功能改善。異甘草酸鎂具有抗炎、穩定細胞膜、促進細胞增殖的作用，且肝臟為其特異性靶器官，因此異甘草酸鎂的護肝作用較強，而乙酰半胱氨酸是肝衰竭早期治療的常用藥物，可發揮保護肝細胞膜、促進膽汁排泄、清除自由基的作用。本研究結果顯示兩種藥物聯用對藥物所致的肝損傷具有更出色的保護和修復作用。

引起肝損傷的藥物中藥物成分和(或)其代謝產物一方面可與肝臟細胞中蛋白質、脂類及核酸等結合，引起這些生物大分子發生變性，導致蛋白質相應功能無法發揮、脂質發生過氧化以及基因損傷，可直接損傷肝臟細胞。同時，還可以引起肝臟細胞內離子梯度發生變化，損傷線粒體，導致肝細胞無法得到正常供能，從而引起肝細胞死亡，并誘導機體免疫系統攻擊受損的肝細胞。有研究顯示肝臟小葉中心 3 帶由于獲取營養物質及氧氣相對較差，且富含細胞色素P450 酶系，在藥物的代謝中發揮重要的作用。因此，DILI 常見的組織病理學形態特點為小葉中心 3 帶肝臟細胞出現壞死以及炎性細胞的浸潤[13]。本研究結果表明，治療后觀察組血清IL-6及PCT水平 顯著低于對照組，說明治療后觀察組患者炎癥反應降低。在D-半乳糖胺和脂多糖建立的急性肝損傷小鼠模型，觀察異甘草酸鎂治療急性肝損傷的分子機制，經免疫印跡分析結果顯示異甘草酸鎂能顯著降低p38-mitogen激活蛋白激酶通路和NF-κB通路的激活，從而保護肝臟細胞損傷[14]。在動物實驗還發現乙酰半胱氨酸可有效抑制腫瘤壞死因子的產生，減少其對巨噬細胞的刺激，降低相關炎癥因子的產生[15]。

肝臟細胞氧化應激在各種肝臟疾病的發生和發展過程中具有重要的意義，DILI也不例外。本研究結果顯示在治療后，觀察組血清MDA水平顯著低于對照組，而SOD和GSH-Px水平顯著高于對照組，可能與乙酰半胱氨酸可進一步清除氧自由基、抑制機體炎癥反應并減少肝臟損傷有關。乙酰半胱氨酸可有效提高肝臟的解毒功能，降低肝細胞內線粒體三磷酸腺苷活化酶的活性，改善肝細胞能量供應，抑制肝臟SOD和GSH-Px的耗竭，降低肝臟脂質過氧化程度，達到降低MDA水平的目的。同時，肝臟炎癥反應的降低可減少中性粒細胞聚集，避免中性粒細胞釋放大量過氧陰離子導致的自由基爆發，亦可改善肝臟氧化應激損傷，促進肝細胞修復[16，17]。乙酰半胱氨酸通過加速肝臟谷胱甘肽水平的恢復，刺激了細胞生長相關通路活性，增加了肝臟生物合成能力，可能對刺激肝臟再生和修復具有重要的作用[18]。

研究發現乙酰半胱氨酸可有效降低肝損傷小鼠血漿膽汁酸、膽紅素、轉氨酶水平，提高白蛋白和膽堿酯酶水平，修復CCl4誘導的肝臟損傷[19]。本研究治療后觀察組血清膽紅素和轉氨酶水平顯著低于對照組，說明異甘草酸鎂聯合乙酰半胱氨酸對肝臟損傷的修復作用更佳。研究顯示應用異甘草酸鎂對化療藥物奧沙利鉑誘導的肝損傷具有保護作用，可減輕肝組織病理學損傷并降低血清轉氨酶水平，推測與異甘草酸鎂對氧化應激、IL-6通路和凝血系統的抑制作用有關[20]。乙酰半胱氨酸對撲熱息痛過量引起的肝損傷具有良好的治療效果，可通過促進藥物代謝產物的清除，減少模型小鼠特征性肝壞死的發生和血清丙氨酸氨基轉移酶水平的升高[21]。本研究聯合使用異甘草酸鎂和乙酰半胱氨酸兩種藥物治療DILI患者，并未增加肝臟負擔，而通過不同機制發揮了護肝作用，進一步恢復了肝功能。值得注意的是，乙酰半胱氨酸價格較高，盡管接受治療的大多數患者肝功能指標均恢復正常，但臨床需結合患者病情和個體情況選擇用藥，最大限度地使患者獲益。

綜上所述，在異甘草酸鎂治療的基礎上加用乙酰半胱氨酸治療DILI患者近期效果較好，可有效抑制機體炎癥反應和氧化應激反應，改善肝功能，促進病情恢復。但DILI患者往往存在基礎疾病，臨床病例選擇存在配比困難和影響因素多的問題，這些均需要進一步控制，才能得出科學的結論。