加強(qiáng)新型冠狀病毒肺炎患者肝損傷的臨床研究

孫 超，范建高

2019年12月，湖北省武漢市發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒(2019-nCoV)肺炎病例。隨著病毒在全國乃至全球的快速傳播，新冠肺炎現(xiàn)已成為國際社會關(guān)注的公共衛(wèi)生事件。為了更好地了解這種新冠病毒感染并及時阻擊病毒的流行，國內(nèi)外的科研人員和醫(yī)務(wù)工作者進(jìn)行了大量的科學(xué)研究。然而至今，我們掌握的有關(guān)新冠病毒及其相關(guān)肺炎的流行病學(xué)和臨床特征信息仍然不夠完善。新冠肺炎患者臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、干咳、呼吸困難等呼吸道癥狀為主，部分可進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)、膿毒癥休克、代謝性酸中毒和凝血功能障礙等[1]。值得關(guān)注的是，新近報(bào)道部分新冠肺炎患者可出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶升高等肝損傷表現(xiàn)，甚至出現(xiàn)肝功能衰竭[2,3]，提示新冠病毒也可能導(dǎo)致肝損傷。為此，本文介紹了新冠肺炎患者肝損傷的流行病學(xué)特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、臨床評估和防治策略，旨在為廣大抗擊疫情的醫(yī)療工作者提供參考。

1 新冠肺炎患者肝損傷的流行病學(xué)

冠狀病毒是人類和脊椎動物的重要病原體，有α、β、γ和δ四個屬，能引起人類呼吸道、胃腸道、肝臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[4]。新型冠狀病毒屬于β屬冠狀病毒，與蝙蝠嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome, SARS)樣冠狀病毒同源性高達(dá)85%以上[1]。位于病毒表面的棘突糖蛋白是冠狀病毒的主要抗原，其核蛋白可用于抗原診斷。傳染源主要是新型冠狀肺炎患者和無癥狀病毒感染者。呼吸道飛沫和接觸傳播是主要的傳播途徑。該病毒傳染性強(qiáng)，截止2020年2月11日，全國累積確診患者42737例，且近期內(nèi)感染人數(shù)仍將不斷增加。

早在SARS和中東呼吸綜合征(middle east respiratory syndrome, MERS)患者中就有報(bào)道冠狀病毒感染引起的肝損傷[5,6]。對于新冠病毒，2020年1月24日香港大學(xué)深圳醫(yī)院的研究者在柳葉刀雜志報(bào)道了一個6例家族性聚集新冠肺炎發(fā)生病例[7]。我們注意到，只有一例患者出現(xiàn)血清堿性磷酸酶升高，未觀察到家族其他成員肝功能生化指標(biāo)異常的證據(jù)。隨后，美國報(bào)道一例新冠肺炎患者在發(fā)病過程中，患者血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase, ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase, AST)和堿性磷酸酶呈進(jìn)行性升高[2]。

雖然鐘南山院士團(tuán)隊(duì)就來自全國31個省市552家醫(yī)院收治的1099例新冠肺炎患者的臨床資料進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者血清C反應(yīng)蛋白水平升高，但血清ALT、AST、肌酸激酶和D-二聚體水平升高相對少見[8]。然而，武漢金銀潭醫(yī)院回顧性分析99例新冠肺炎患者的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，不少患者出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶和肌酸激酶升高，43例患者出現(xiàn)了不同程度的肝功能生化指標(biāo)異常，其中1例患者表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶顯著升高(ALT為 7590 U/L, AST為 1445 U/L)。75例患者血清乳酸脫氫酶升高，13例血清肌酸激酶升高。然而，這篇論著沒有進(jìn)一步分析這些酶學(xué)異常是否是新冠病毒感染本身還是所用藥物引起的肝損傷，也沒有描述這些患者是否有非酒精性脂肪性肝病、慢性乙型肝炎等基礎(chǔ)肝臟疾病[3]。在武漢最初收治的41例新冠肺炎患者的報(bào)道中，僅2%患者有基礎(chǔ)慢性肝病，其中進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit, ICU)的患者較非ICU患者血清轉(zhuǎn)氨酶顯著增高[9,10]，說明重癥患者肝損傷較輕癥患者相對多見。

在最初武漢報(bào)道的6例新冠肺炎死亡患者中，有4例為60歲以上的老人，并且感染前具有其他基礎(chǔ)疾病，如腹腔腫瘤、慢性肝病、腎功能不全和心血管疾病[4]。2020年1月23日，國家衛(wèi)健委公布的肺炎疫情報(bào)告顯示，1月9日一例新冠肺炎死亡病例有肝硬化病史。可見，部分新冠肺炎患者在感染前患有基礎(chǔ)肝臟疾病，感染新冠病毒后更易出現(xiàn)肝功能異常，甚至惡化，也為其治療增加了一定的復(fù)雜性。

2 新冠肺炎肝損傷的發(fā)病機(jī)制

2020年2月3日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院一項(xiàng)研究報(bào)道了新冠病毒損傷肝臟的可能機(jī)制[11]。該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)膽管細(xì)胞特異性高表達(dá)新冠病毒受體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme 2, ACE2)，而肝細(xì)胞則表達(dá)很低，兩者相差約20倍。值得注意的是，膽管細(xì)胞ACE2表達(dá)水平與Ⅱ型肺泡細(xì)胞相當(dāng)，而后者是新冠病毒和SARS病毒損傷肺的靶向細(xì)胞。由于ACE2是新冠病毒和SARS病毒感染的細(xì)胞受體，因此其表達(dá)模式揭示了新冠病毒可能直接感染膽管細(xì)胞，損傷膽管細(xì)胞并導(dǎo)致膽管功能障礙，而膽管上皮細(xì)胞在肝再生和免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。另外，研究人員也指出，新冠肺炎患者出現(xiàn)肝功能異常也不能排除由治療過程中使用的藥物引發(fā)，或由肺炎引起的全身性炎癥反應(yīng)所致。新冠病毒引起的炎性細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征是一種危及生命的疾病，促炎細(xì)胞因子中的腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)、白介素-1、6、18(interleukin-1,6, 18, IL-1,6, 18)等可導(dǎo)致肝臟、肌肉、心臟和腎臟等多器官損傷[9-11]。細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征的臨床表現(xiàn)包括肝臟腫大以及血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)血氨升高和肝性腦病。

事實(shí)上，重癥肺炎伴隨的低血氧、低血壓狀態(tài)、腸道菌群紊亂及其相關(guān)內(nèi)毒素血癥、高氨血癥、細(xì)菌移位及其相關(guān)膿毒血癥等更有可能與患者血清轉(zhuǎn)氨酶和肌酶增高有關(guān)。當(dāng)然，藥物性肝損傷等其他原因亦值得關(guān)注[12]。目前，常用的抗病毒藥物洛匹那韋/利托那韋主要經(jīng)肝臟代謝，其常見不良反應(yīng)包括肝功能異常。對于已存在肝損傷的患者，如患有乙型或丙型肝炎或者在治療前轉(zhuǎn)氨酶已升高的患者，該藥可能導(dǎo)致患者發(fā)生肝功能顯著異常的風(fēng)險(xiǎn)增高。此外，大劑量使用利巴韋林可以導(dǎo)致溶血，加劇組織缺氧，從而可能誘發(fā)血清肝酶增高。因此，對于合并基礎(chǔ)肝病的新冠肺炎患者，臨床用藥不管是中藥還是西藥都必須權(quán)衡利弊，同時嚴(yán)密監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、血氧飽和度，以便及時采取措施防止溶血和肝損害等藥源性疾病。

3 新冠肺炎肝損害的臨床評估

新冠肺炎患者多數(shù)表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、干咳。其他癥狀包括全身肌肉酸痛、頭痛、胸痛和腹瀉等。據(jù)報(bào)道，在武漢41例新冠肺炎患者中，超過一半的患者出現(xiàn)呼吸困難，從發(fā)病到呼吸困難出現(xiàn)的時間約為8天，到需要機(jī)械通氣的時間約為10.5天[9]。對武漢99例新冠肺炎研究顯示部分患者發(fā)生ARDS(17%)、急性腎損傷(3%)、膿毒癥休克(4%)和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(1%)[3]。

在發(fā)病早期，外周血白細(xì)胞總數(shù)正常或減低，多數(shù)患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，這個結(jié)果表明新冠病毒可能主要作用于淋巴細(xì)胞，特別是T淋巴細(xì)胞[9]。多數(shù)患者C反應(yīng)蛋白和血沉升高，降鈣素原正常。部分患者可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、肌酸肌酶和肌紅蛋白增高，危重患者可見肌鈣蛋白增高[3]。胸部CT早期表現(xiàn)為雙肺外帶多發(fā)小斑片影，進(jìn)而發(fā)展為雙肺多發(fā)磨玻璃浸潤影，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肺實(shí)變。鼻咽拭子、痰、下呼吸道分泌物、血液、糞便等標(biāo)本新型冠狀病毒核酸檢測陽性即可確診。

肝損傷的有無、程度輕重和原因主要通過實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)合影像學(xué)檢查綜合評估。實(shí)驗(yàn)室檢測主要包括血常規(guī)、凝血功能常規(guī)、肝腎功能、心肌酶、血氨、血?dú)夥治觥㈦娊赓|(zhì)等。一方面判斷肝損傷的程度，另一方面評估是否合并肝功能不全、肝性腦病、肝腎綜合征、凝血功能障礙、電解質(zhì)酸堿失衡。既往有慢性乙型肝炎或丙型肝炎患者需行病毒學(xué)檢測判斷體內(nèi)病毒量。同時，可進(jìn)行腹部超聲、CT或MRI等檢查進(jìn)一步判斷是否有肝腫大、肝壞死、肝硬化等，是否合并膽石癥、肝臟腫瘤等引起的肝功能異常。

4 新冠肺炎肝損害的治療對策

新冠病毒通過呼吸道粘膜傳播，在體內(nèi)誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，產(chǎn)生一系列的免疫反應(yīng)，部分患者可迅速進(jìn)展為ARDS和膿毒癥休克，最終常因多器官衰竭而死亡。因此，早期識別并隔離治療患者至關(guān)重要。遺憾的是，目前國際上并沒有針對新冠病毒感染的特效藥物。近來，隨著科研人員的不懈努力，已通過計(jì)算機(jī)高通量篩選和體外研究等方法發(fā)現(xiàn)了一些候選藥物，其中有些藥物已在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。這些藥物包括已上市的老藥、抗病毒在研新藥和中成藥等。老藥中的α-干擾素霧化吸入、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、阿比多爾等已在臨床一線嘗試使用[1]。新藥中最引人注目的是吉利德公司生產(chǎn)的瑞德西韋(remdesivir)。這項(xiàng)由中日友好醫(yī)院在武漢疫區(qū)牽頭開展的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗(yàn)已于2月6號開始，總計(jì)擬入組761例患者，其中輕中癥308例，重癥453例。瑞德西韋是否真的有效仍需要真實(shí)的臨床研究數(shù)據(jù)分析。在安全有效的抗病毒藥物被證實(shí)并能夠大規(guī)模使用之前，現(xiàn)在臨床治療主要還是對癥支持治療和防治并發(fā)癥，重癥患者需要機(jī)械通氣、連續(xù)性的腎臟替代治療(血液灌流吸附治療)、甚至體外膜肺氧合，合并有細(xì)菌感染者同時應(yīng)用敏感的抗生素治療[1]。對于激素的應(yīng)用，目前尚存爭議。由于大劑量激素會延緩對新冠病毒的清除，因此需根據(jù)患者呼吸困難程度和肺部疾患進(jìn)展情況判斷是否酌情給予糖皮質(zhì)激素治療，且應(yīng)用時間越短越好[1]。

對于存在肝損傷患者，我們需要密切關(guān)注新冠肺炎患者是否合并肝臟基礎(chǔ)疾病，慢性乙型肝炎或丙型肝炎患者堅(jiān)持口服恩替卡韋或直接抗病毒藥物治療。在治療期間，除了密切監(jiān)測呼吸系統(tǒng)病情變化外，還要監(jiān)測心臟、腎臟、肝臟等臟器受累情況。一旦發(fā)現(xiàn)有肝功能異常，應(yīng)積極尋找并去除可能的原因和誘因，及時評估肝臟損傷程度、明確有無肝臟功能不全跡象，并及時給予多烯磷脂酰膽堿等護(hù)肝抗炎藥物治療。對于高氨血癥和肝功能不全的患者，優(yōu)先選擇或聯(lián)合使用門冬氨酸鳥氨酸等藥物保護(hù)肝細(xì)胞和防治肝性腦病。及時通過機(jī)械通氣糾正低氧血癥，連續(xù)性的腎臟替代治療細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征和維持有效血容量對于防治包括肝損害在內(nèi)的多臟器功能衰竭至關(guān)重要。此外，還需采取相關(guān)措施確保腸道微生態(tài)平衡和預(yù)防細(xì)菌感染，并嚴(yán)格掌握激素的應(yīng)用指證和使用劑量。

總之，對于新冠肺炎患者，需密切關(guān)注患者是否合并肝臟基礎(chǔ)疾病，在繼續(xù)原治療的情況下，監(jiān)測肝功能并評估肝損傷程度。對于存在肝損傷患者，需給予積極的護(hù)肝降酶治療，防治肝功能不全、肝性腦病等并發(fā)癥。新冠病毒感染與肝損傷的關(guān)系及機(jī)制目前還存在認(rèn)識不足，需在以后的臨床病例中進(jìn)一步深入觀察和研究。在2020年2月12日，國際病毒分類委員會宣布將新型冠狀病毒正式分類命名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARS-Cov-2)，而世界衛(wèi)生組織同日宣布，由這一病毒導(dǎo)致的疾病正式名稱為冠狀病毒性疾病-19(corona virus disease-19，COVID-19)。接下來有關(guān)新冠肺炎肝損害的特征、發(fā)病機(jī)制和治療對策的臨床研究將會不斷增多，從而有望回答臨床醫(yī)生的困惑和關(guān)切，并為該病的有效防治提供對策。