誘導肺結核診斷的結節性紅斑和Poncet 關節炎一例并文獻復習

李竹筠 楊 松

肺結核可激發形成結節性紅斑（erythema nodosum，EN），也可引起反應性關節炎或稱為Poncet 病（Poncet′s disease，PD）或Poncet 關節炎（Poncet′s arthritis，PA）［1-2］。PD［3-4］或EN［5-6］是肺結核的不常見表現，二者同時出現更為罕見。本文報道1 例肺結核患者同時表現四肢結節性紅斑和反應性多發性關節炎病例，抗結核治療有效，同時對近年來有關肺結核伴EN 和PD 的國內外文獻進行復習。

病例資料

患者女性，29 歲，以“發現四肢紅斑、關節脹痛9 d，發熱4 d”于2017 年03 月14 日入院。2017 年3 月2 日曾行“人流術”。入院前9 d 患者無明顯誘因出現右肘關節皮膚紅斑，稍感疼痛，活動后明顯，紅斑逐漸增多，擴散至雙上肢、下肢，尤以前臂、小腿伸側皮膚明顯，雙側肘、腕、膝及踝關節腫痛，步行疼痛加重，休息及制動后關節疼痛可忍受，被迫臥床，無寒、熱、盜汗，無咳、痰、喘、咯血、胸痛等。入院前5 d 就診某三甲醫院皮膚科，予“喜炎平”治療后，上述癥狀及體征無明顯變化。入院前4 d 轉住另一家三甲醫院，住院期間無明顯誘因出現發熱，最高體溫達40 ℃，以下午升高為主，為進一步診治轉至我院。入院后查體：雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。四肢皮膚（圖4）可見散在結節性紅斑，腫脹，皮溫高，壓之可褪色，四肢關節明顯腫脹、壓痛，肌力、肌張力正常。檢查胸部CT（圖1）：雙肺斑片狀、斑點狀陰影。膝關節MRI：左側膝關節未見明顯異常，右側關節腔及髕下囊少許積液。結核金標＋蛋白芯片：結核抗體IgG 陽性，結核抗體IgM 和結核基因16 KDa（Ab）陰性，結核基因LAM（Ab）和結核基因38 KDa（Ab）陽性；PPD 陽性；血常規：WBC 5.63×109／L、Neur 77.80%、HGB 67 g／L、Plt 249×109／L；ESR 128 mm／1 h；CRP 75.16 mg／L；血清QFT 陽性；自身免疫性抗體均陰性；抗“O”抗體陰性；患者無痰，并拒絕行支氣管鏡檢查，故未得到病原學依據。結合病史及相關資料，初步診斷：①繼發性肺結核 雙肺痰涂（未）初治進展；②四肢結節性紅斑；③Poncet多發性關節炎。治療及轉歸：予以診斷性抗結核治療。患者未再發熱，四肢紅斑逐漸消退，關節脹痛明顯減輕。1 月（圖2）及2 月（圖3）后分別復查胸部CT 均提示肺部病灶較前好轉。

圖1 患者入院時胸部CT 影像學表現；圖2 患者經抗結核治療1 月后胸部CT 影像學表現；圖3 患者經抗結核治療2 月后胸部CT 影像學表現

圖4 患者入院時四肢散在結節性紅斑表現

討 論

一、EN 的概述

1.EN 的定義：EN 是皮下脂肪組織的炎癥，是一種急性皮下脂肪小葉的間隔性的脂膜炎，分特發性和繼發性。典型表現為小腿前側的紅色、痛性皮下結節和斑塊，直徑1 ～5 cm，數個至數十個，對稱性散在分布，不融合。青年女性好發（男女比約1∶6）［7］。病理表現為間隔性脂膜炎，脂肪小葉間隔水腫，紅細胞外滲，血管周圍中性粒細胞、淋巴細胞浸潤，晚期可見由噬脂細胞和異物巨細胞構成的肉芽腫［8］。

2.EN 的發病機制：EN 確切的發病機制尚不明確，目前認為可能是一種遲發型超敏反應，也有學者認為EN 是免疫復合物沉積在脂肪間隔的小靜脈所致，引起嗜中性脂膜炎。病因復雜，與感染、系統性疾病、藥物、激素、結節病、炎癥性腸病、結核病、惡性腫瘤或特發性等因素相關，由于地區差異，病因可能有所不同［9-10］。鏈球菌感染是EN 最常見的病因，尤其在兒童［10］。成人EN 最常見原因為鏈球菌感染和結節病［11］。多數EN 為良性和自限性疾病，約50%病因未明。EN 常規治療的效果也較佳，但該病容易復發，且其可能為多種疾病臨床診斷的一個線索。結核菌感染與結節性紅斑密切相關，感染結核菌后數天至數周即可出現結節性紅斑，所以結核感染所致結節性紅斑被認為是機體對結核菌抗原的遲發型皮膚超敏反應。此外，也有研究認為是一種免疫復合物所介導的Ⅲ型變態反應，在機體感染結核菌或結核菌在體內繁殖時，可溶性結核菌抗原可作用于致敏淋巴細胞，從而產生免疫復合體。后者可沉積在皮膚真皮層，并激活補體系統導致局部炎癥反應，皮下炎癥反應及壞死則表現為皮膚結節性紅斑［12］。

3.EN 與結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）感染和肺結核的關系：在一些發展中國家（泰國、印度、土耳其及南非西部），MTB 感染是EN 最重要的因素。MTB 感染在中國的發病率也很高，有約450 萬人患活動性結核，大約5.5 億人感染過MTB。Koufakis 等［11］報道1 例以EN為首發癥狀的肺結核女性患者。EN 患者經常出現皮膚結核菌素實驗陽性，目前尚不明確結核菌素實驗陽性是結核潛在感染的真實反映，還是非特異性反應，尚需進一步研究。一些基于臨床數據的研究表明，結核桿菌感染與EN 相關。研究證明，在EN 患者外周血單核細胞中，有白細胞介素（IL-2和IFN-γ 基因表達，EN 患者的皮損組織病理提示，在EN 患者皮膚內有極化的Thl 反應發生，同時有越來越多的證據證明，其他炎癥細胞和生化介質的作用［13-14］。

目前較少證據證實MTB 感染是EN 和結節性血管炎（nodular vasculitis，NV）的病因，較少證據證實EN 的皮損存在MTB，為評價EN 和NV 與MTB 感染的相關性，有研究收集107 例（36 例EN，27 例NV，44 例其他）血管炎的患者和40 例其他皮膚疾病患者作為研究對象［10］，皮損樣本進行MTB IS6110 和結核分枝桿菌分泌蛋白64（mpt64）基因片段的實時PCR（real time polymerase chain reaction）檢測，應用QuantiFERONH-TB Gold In-Tube 技術檢測患者血清單核細胞進行MTB 抗原特異的性IFN-γ。結果示，30.4%EN 和38.9%NV 樣本為IS6110 DNA 陽性，顯著高于其他血管炎（8.8%）和對照組（7.5%）。巢氏PCR 檢測提示86%的IS6110 陽性的EN 樣本，所有IS6110 陽性的NV 和對照樣本為mpt64 基因陽性，但IS6110 陽性的其他血管炎樣本僅1／3 為mpt64 基因陽性。同樣，59.4%EN 患者，76.9%NV 患者和47.2%的其他血管炎患者為MTB 特異的QFT-GIT 陽性，顯著高于對照組（15%）。結論，中國MTB 感染和活動性結核病患者與NV和EN 形成有關。

Sweet′s 綜合征即急性發熱性嗜中性皮病，可導致皮膚幾種反應如EN 和硬結性紅斑，Sweet 綜合征與肺結核的關系非常罕見。Karmakar 等［15］報道1 例發生Sweet 綜合征的肺結核患者，55 歲女性痰陽肺結核，予HREZ 四聯抗結核治療6周后，出現高熱和臉、四肢多發紅斑和結節，皮損組織病理證實為Sweet′s 綜合征，該患者對激素治療反應良好。

Kumar 等［16］對47 例結核菌素試驗強陽性（平均19 mm）的EN 患者進行抗結核治療，45 例患者在6～8 周內皮損終止了，提示即使在無明確結核感染灶的患者，尤其在結核病流行區，抗結核治療確有治療EN 患者的作用。IFN-γ 和TNF是拮抗結核桿菌的重要細胞因子，提示EN 的出現預示機體具有較強的抗結核能力。結核病是全球最常見的分枝桿菌感染性疾病，皮膚結核在低流行國家是非常罕見的，既往硬結紅斑被認為是皮膚結核［6，17］。

二、PD 的概述

1.PD 的定義：PD 又稱結核風濕癥或Poncet 關節炎，最早于1897 年由法國醫生Antonin Poncet 首先描述，該患者具有活動性肺結核，伴多發性關節炎，沒有關節損傷，與結核性關節炎不同，PD 的特點是只引起關節的滑膜炎癥，不波及干骺部，是一種非破壞性的、短暫的、游走性的多關節炎，但在關節液和關節組織中沒有MTB 菌［4］。

2.PD 的發病機制：結核病患者的免疫反應足一把雙刃劍，既可保護機體（免疫保護），又可造成組織破壞（病原性免疫）。結核風濕癥發病機制尚未完全清楚，目前認為PD的發病機理為Ⅲ型變態反應起主導作用的結核變態反應性疾病，即結核桿菌抗原與抗體結合形成免疫復合物，隨血循環沉積于關節、皮膚、關節和血管等處，免疫復合物激活補體，使其釋放炎性介質，造成局部組織炎性損傷［18-19］。

3.PD 與肺結核的關系：肺結核和腸結核可合并PD，預后較好，抗結核治療有效［4］。PD 早在1965 年已有報道［14］，為結核病的一種特殊表現形式［20］，發病率低，臨床少見，其特點好發于青年女性，呈慢性反復發作傾向，每次發作呈急性表現（如關節炎、發熱、結節紅斑等），有結核分枝桿菌感染表現（結核病灶或PPD 強陽性），抗結核治療有效。

PD 在兒童屬罕見疾病，由于結核菌蛋白導致的免疫反應產生反應性關節炎，表現為活動性結核病有關的多關節炎［21］。非對稱性多關節炎是PD 的最常見表現［22］。PD 更常見于肺外結核，多侵襲大和小關節［23-24］。1982 年翁心植等［25］報道結核病引起的自身免疫表現以反應性關節炎多見，該關節炎常見于青年女性，43 歲的患者可找到活動性結核灶，抗結核治療后全部患者臨床癥狀緩解。劉加洪等［26］于2014 年報道19 例以結節性紅斑為主要表現的結核風濕癥。

PD 常繼發于肺結核之后，突出表現為關節腫痛，尤其是游走性關節腫痛，常伴皮膚結節紅斑或皮下結節，極易誤診為風濕性、類風濕性或其他感染性關節炎。臨床特點：本病好發于青壯年，女性多于男性，具有慢性反復發作傾向，病程長短不等，數月至20 年不等，體內可有結核灶。大多有不同程度的發熱，熱型為弛張熱或不規則熱，關節癥狀為主要臨床表現，特點為多發性、游走性關節疼痛，急性期可紅腫，關節腔內可有積液，與天氣變化有一定關系，皮膚可有結節紅斑或皮下結節，易誤診為風濕病，無體內結核的相應癥狀，無心臟受累癥狀。輔助檢查：血象大多正常，ESR 加快，ASO 多正常，少數自身抗體如ANA 可陽性，OT 試驗80%以上陽性，結核抗體也多陽性。X 線胸片可發現結核病變，關節X 片無骨質破壞，僅見關節周圍軟組織腫脹。診斷：根據上述特點，并排除其他感染性關節炎、藥物過敏性關節炎、骨關節結核、血清病型關節炎、Reiter 綜合征等即可診斷。治療：抗風濕藥物治療無效，抗結核治療有效［18］。有報道，該病患者首診時幾乎100%誤診為風濕性關節炎與結節性紅斑，發病后3 個月以上還不考慮結核病的誤診率高達93%［12］。

印度Sharma 等［1］分析了23 例Poncet′s 綜合征患者，發現13 例為單關節炎，10 例為多關節炎，踝關節最常受累，關節癥狀持續時間3 d 至6 年，所有患者具有非損傷性和非畸形性關節炎，48%患者缺乏全身癥狀，大多數患者（81%）PPD試驗陽性，大多數患者為肺外結核病，其中淋巴結結核病最常見，因此提出Poncet′s 綜合征的診斷標準（迄今無診斷標準），即兩個必要的，兩個主要的和三個次要標準。文獻報道1 例肺結核伴發PD 和EN 的患者，誤診達1 個月，誤診為風濕性關節炎，延誤診斷的原因是缺乏認識［2］。

三、EN 和PD 的治療

治療選擇包括非甾體類藥物、糖皮質激素，抗微生物制劑和秋水仙堿［11］。肺結核合并EN 通過抗結核治療可治愈。文獻報道1 例40 歲白人女性患者［27］，無基礎疾病，未使用免疫抑制藥物，反復出現大腿、下肢及踝部的EN 和低熱10 個月，而肺部沒有結核影像學證據，縱隔淋巴結腫大，最初予強的松25 mg 和克拉霉素治療2 個月，EN 消失，但3 個月后EN再次出現，伴低熱、疲勞，QFT-GIT 陽性，最后予HRE 診斷性抗結核治療1 個月后，EN 消失，12 個月后縱隔淋巴結顯著縮小。PD 抗結核治療后所有患者關節癥狀完全緩解，非甾體類藥物治療PD 無效［1］。

四、EN 或PD 的鑒別診斷

由于EN 的病因復雜，可誤診為皮膚結核、麻風等。由于對PD 的認識不足，病史采集不仔細，常誤診［28］。PD 可誤診為成人Still 綜合征［29］。

1.瘤樣麻風：麻風（leprgsy）是由麻風分枝桿菌引起的一種慢性感染性疾病，主要侵犯皮膚和周圍神經組織，在免疫力低下的患者中，可累及多種器官。由于免疫力不同，麻風可產生不同的表現，臨床分為5 型：①結核樣型麻風（1tr）；②界限結核樣型麻風（BT）；③界限型麻風（BB）；④界限瘤型麻風（BL）；⑤瘤型麻風（LL）。LL 的早期皮損多為斑疹，呈淡紅色或淺色，邊緣模糊，形小數多，分布對稱，可有癢、蟻行感、劇痛等感覺異常。中期還可以出現彌漫浸潤和結節等損害，邊界不清，表面光亮呈多汁感，分布廣泛，可出現輕度淺感覺障礙。晚期LL 彌漫性浸潤更加明顯而向深層發展，體表皮膚絕大部分都有浸潤，有明顯的感覺障礙與閉汗。膚色結節是IJL 最具臨床特征的皮損，通常直徑＞2 cm、對稱分布。隨著病情進展，進一步細胞浸潤，結果皮膚增厚起皺褶，常與結節共同呈現特征性的獅容。麻風一般發展很慢，但在病程中有時會突然發生急性或亞急性癥狀，稱為麻風反應，目前麻風反應可分為2 型：①Ⅰ型麻風反應為淋巴細胞免疫型變態反應，以皮損為主，表現為原有皮損突然腫脹，出現新的皮損，呈紫色和暗紅色，主要見于BL；②Ⅱ型麻風反應為免疫復合物型變態反應（又稱為ENL 反應），除了皮膚表現為痛性、鮮紅、隆起的紅斑結節外，常有關節痛和關節炎，多見于LL。這型反應容易和風濕病混淆，易誤診為結節性紅斑、脂膜炎、銀屑病、蕈樣肉芽腫等。

2.風濕性關節炎：風濕性關節炎（rheumatic arthritis）是一種常見的急性或慢性結締組織炎癥。通常所說的風濕性關節炎是風濕熱的主要表現之一，臨床以關節和肌肉游走性酸楚、紅腫、疼痛為特征。與A 組乙型溶血性鏈球菌感染有關，寒冷、潮濕等因素可誘發本病。下肢大關節如膝關節、踝關節最常受累。雖然近幾十年來風濕熱的發病率已顯著下降，但非典型風濕熱及慢性風濕性關節炎并非少見。

3.皮膚結核：皮膚結核（cutaneous tuberculosis）是由結核分枝桿菌直接侵犯皮膚或者由其它臟器結核灶內的結核分枝桿菌經血行或淋巴系統播散到皮膚組織所致的皮膚損害。結核分枝桿菌是皮膚結核的主要致病菌，牛型分枝桿菌和卡介苗（減毒的牛型分枝桿菌菌株）偶爾可以引起皮膚結核。結核病主要通過飛沫傳播，也可以通過吸入、食入以及接種傳播。

總之，結節性紅斑及Poncet 關節炎是肺結核的不常見表現，若在臨床工作中遇到類似常規疾病不能解釋的肺部陰影合并皮膚紅斑及關節炎，可考慮結核診斷。